利用寡核苷酸合成废液制备4，4制造技术

本发明专利技术涉及资源循环技术领域，具体而言，涉及一种利用寡核苷酸合成废液制备4,4'

【技术实现步骤摘要】
利用寡核苷酸合成废液制备4，4
′‑
双甲氧基三苯甲基氯的方法


[0001]本专利技术涉及资源循环
，具体而言，涉及一种利用寡核苷酸合成废液制备4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯的方法。

技术介绍

[0002]随着生物制药工业的发展，小核酸药物的研究和应用越来越广泛，寡核苷酸作为小核酸药物的一种，指的是2～10核苷酸残基以磷酸二酯键连接而成的线性多核苷酸片段，其合成通过采用固相亚磷酰胺化学合成法，在该合成方法的脱保护过程中采用三氯乙酸(TCA)或二氯乙酸(DCA)从延长的核苷酸链的5
’
端末端移除二甲氧三苯甲基(DMT)基团，并产生一个5
’
端活性羟基基团，结束后，产生大量的副产物4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基(DMT)阳离子和二氯甲烷，使得寡核苷酸制备过程原子利用率低，造成极大的浪费。
[0003]为了回收利用脱保护废液中的4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基(DMT)阳离子，传统的方法为：先将游离三芳甲基保护基与碱反应生成三芳基甲醇，再将三芳基甲醇与三氯化铝、二氯亚砜等卤化剂进行氯化，获得DMT
‑
Cl，在回收过程中首先要除去废液中二氯甲烷，通常采用加热蒸发的方式进行，热量需求高，能量损耗大，且二氯甲烷的蒸发具有一定的操作危险性，其次采用强腐蚀性的氯化剂进行氯代，对设备要求高，增加了生产成本和操作危险性。
[0004]因此，有必要开发一种条件温和，操作简单，不需要进行溶剂置换，且安全环保的回收方法。

技术实现思路

[0005]基于此，本专利技术直接利用废液中的二氯甲烷作为溶剂，通过硅烷还原和氯代回收制备获得4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯，该过程中反应条件温和，后处理简单，工艺能耗低，安全环保。
[0006]本专利技术提供了一种利用寡核苷酸合成废液制备4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯的方法，具体包括：
[0007](a)收集寡核苷酸合成脱保护过程产生的含有4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基阳离子的废液；
[0008](b)将所述废液与部分取代硅烷混合反应，经洗涤、干燥获得4,4'
‑
二甲氧基三苯甲烷溶液；
[0009](c)将所述4,4'
‑
二甲氧基三苯甲烷溶液与偶氮类自由基引发剂和氯代试剂混合反应，制备4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯。
[0010]在其中一个实施例中，所述部分取代硅烷的结构为R
‑
SiH3、(R)2
‑
SiH2、(R)3
‑
SiH；进一步的，所述R各自独立地为C1
‑
C6的烷基或芳基。
[0011]在其中一个实施例中，所述废液中4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基阳离子与部分取代硅烷的摩尔比为1:2
‑
10。
[0012]在其中一个实施例中，所述步骤(b)洗涤、干燥过程具体包括：
[0013]将反应后的溶液采用碱性盐溶液进行多次洗涤，获得有机相；再加入无机干燥剂进行干燥获得4,4'
‑
二甲氧基三苯甲烷溶液。
[0014]在其中一个实施例中，所述碱性盐溶液为饱和碳酸钾水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液中的任意一种。
[0015]在其中一个实施例中，所述4,4'
‑
二甲氧基三苯甲烷溶液中的4,4'
‑
二甲氧基三苯甲烷与氯代试剂、偶氮类自由基引发剂的摩尔比为1:2
‑
10:0.05
‑
1。
[0016]在其中一个实施例中，所述步骤(b)中反应温度为20
‑
30℃，反应时间为0.5
‑
4h。
[0017]在其中一个实施例中，所述步骤(c)中反应的温度为20
‑
80℃，反应时间为2
‑
6h。
[0018]在其中一个实施例中，所述氯代试剂为N
‑
氯代丁二酰亚胺、1，3
‑
二氯
‑
5，5
‑
二甲基乙内酰脲和苄基三甲基四氯硼酸铵中的任意一种。
[0019]在其中一个实施例中，其特征在于，所述偶氮类自由基引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈中的任意一种。
[0020]在其中一个实施例中，所述步骤(c)中混合反应后还包括后处理过程，包括：
[0021]反应后加入惰性溶剂析出粗产物，并将所述粗产物进行洗涤后溶解进行柱层析纯化，经浓缩、干燥获得4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯。
[0022]在其中一个实施例中，所述惰性溶剂为C3
‑
C10的烷烃或环烷烃。
[0023]在其中一个实施例中，所述柱层析纯化过程的流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5：1。
[0024]在其中一个实施例中，所述干燥过程的温度为40
‑
50℃，干燥时间为10
‑
15h。
[0025]本专利技术的有益效果：
[0026]本专利技术的回收制备4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯的方法首先采用部分取代的硅烷还原剂对4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基阳离子进行还原，该过程可以以二氯甲烷为溶剂，不需要进行溶剂的置换，且反应条件温和、后处理纯化过程操作简单；然后将反应获得的产物采用偶氮类自由基引发剂和温和的卤代试剂进行自由基氯代反应，该过程反应条件温和，副产物少，产率高，经济环保，便于扩大生产。
附图说明
[0027]图1为本专利技术实施例1获得的4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯的HPLC谱图。
具体实施方式
[0028]为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。
[0029]此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
[0030]在本专利技术中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等
术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用寡核苷酸合成废液制备4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，具体包括：(a)收集寡核苷酸合成脱保护过程产生的含有4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基阳离子的废液；(b)将所述废液与部分取代硅烷混合反应，经洗涤、干燥获得4,4'
‑
二甲氧基三苯甲烷溶液；(c)将所述4,4'
‑
二甲氧基三苯甲烷溶液与偶氮类自由基引发剂和氯代试剂混合反应，制备4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯。2.根据权利要求1所述的利用寡核苷酸合成废液制备4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，所述部分取代硅烷的结构为R
‑
SiH3、(R)2‑
SiH2、(R)3‑
SiH；进一步的，所述R各自独立地为C1
‑
C6的烷基或芳基。3.根据权利要求1所述的利用寡核苷酸合成废液制备4,4'
‑
双甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，所述废液中4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基阳离子与部分取代硅烷的摩尔比为1:2
‑
10。4.根据权利要求1所述的利用寡核苷酸合成废液制备4,4'
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双甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，所述步骤(b)洗涤、干燥过程具体包括：将反应后的溶液采用碱性盐溶液进行多次洗涤，获得有机相；再加入无机干燥剂进行干燥获得4,4'
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二甲氧基三苯甲烷溶液。5.根据权利要求4所述的利用寡核苷酸合成废液制备4,4'
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双甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，所述碱性盐溶液为饱和碳酸钾水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液中的任意一种。6.根据权利要求1所述的利用寡核苷酸合成废液制备4,4'
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双甲氧基三苯甲基氯的方法，其特征在于，所述4,4'
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二甲氧基三苯甲烷溶液中的4,4'
‑
二甲氧基三苯甲烷与氯代试剂、偶氮类自由基引发剂的摩尔比为1:2
‑
10:0.05
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1。...

【专利技术属性】
技术研发人员：马石金，李刚，杜军，崔树琴，张国立，朱强，
申请(专利权)人：北京擎科生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：