新型选择性雌激素受体下调剂化合物、制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了选择性雌激素受体下调剂化合物、制备方法及用途，结构如下，本发明专利技术化合物提升了药代动力学性质，是可口服的雌激素受体下调剂，活性实现了纳摩尔级别，对于乳腺癌等肿瘤的防治具有非常显著的效果。肿瘤的防治具有非常显著的效果。肿瘤的防治具有非常显著的效果。肿瘤的防治具有非常显著的效果。

【技术实现步骤摘要】
新型选择性雌激素受体下调剂化合物、制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及化学药物、制备方法及用途，特别涉及选择性雌激素受体下调剂化合物、制备方法及用途。

技术介绍

[0002]雌激素在蛋白质合成、凝血、脂质平衡、液体平衡、黑色素、胃肠道功能、肺功能、认知、免疫反应和心脏疾病中发挥作用。雌激素受体(“ER”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过与内源雌激素(包括17β
‑
雌二醇和雌酮类)的相互作用来介导多种生物学效应的诱导。ER已发现具有两种亚型，ERα和ERβ，且两种受体都参与雌性生殖道的调控和发育。ER和雌激素通过几种不同的途径调节生物过程。经典途径涉及配体激活的ER与称为雌激素反应元件(ERE)的特定DNA序列基序的结合。ER也可以参与非经典途径，如通过与其它转录因子的蛋白质
‑
蛋白质相互作用的非ERE
‑
依赖性基因转录、具有快速作用的非基因组途径和涉及通过其它信号传导途径的激活的非配体依赖性途径。这种ER信号传导不仅对于雌性生殖器官的发育和维持是关键的，而且对于骨代谢和骨量、脂质代谢、心血管保护和中枢神经系统传导是关键的。在这一领域中的研究已经确认雌激素和ER活性的巨大复杂性。药物开发的目标已经产生了或者通过作为拮抗剂或激动剂发挥作用或者作为部分拮抗剂或部分激动剂发挥作用来调节雌激素活性的新化合物。一个目标已经鉴定了具有停止身体中的所有雌激素活性的作用的完全抗
‑
雌激素(完全拮抗剂)。氟维司群是没有激动剂活性的完全雌激素受体拮抗剂的实例，它是选择性雌激素受体下调剂(SERD)。氟维司群由Imperial Chemical Industries (ICI)在U.S.专利No.4,659,516中公开且由Astra Zeneca以商品名Faslodex销售。它指示用于在抗
‑
雌激素治疗后具有疾病进展的绝经后妇女中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。氟维司群具有有限的水溶性且只能肌肉(TM)注射，不能口服给药。患者依从性差，临床使用受到限制。另一类抗
‑
雌激素是选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，其以基因特异性或组织特异性的方式作为拮抗剂或激动剂发挥作用。SERM治疗的目标是鉴定具有混合谱的药物，其提供有利的靶向抗雌激素活性且避免不利的脱靶效应或表现出附带的有利雌激素副作用(J Med Chem 2020，63，15094
‑
15114.)。SERM的实例是它莫西芬，最初由AstraZeneca以商品名Nolvadex销售。它莫西芬也由ICI在U.S.专利No.4,659,516中公开。(也参见U.S.专利No.6,774,122和7,456,160)。它莫西芬是被代谢成4
‑
羟基它莫西芬和N
‑
去甲基
‑4‑
羟基它莫西芬(其对雌激素受体具有高结合亲和力)的前药。它莫西芬指示防止乳腺癌治疗后的进一步乳腺癌及在乳房切除术和放疗后治疗妇女的淋巴结阳性乳腺癌。它莫西芬可以影响骨健康。在绝经前妇女中，它莫西芬可以引起骨质减少(bonethinning)，而它在绝经后妇女中可能对于骨健康是有利的。已经注意到严重的副作用，包括绝经后妇女中增加的子宫癌风险和患有扩散到骨的乳腺癌的妇女中的“肿瘤爆发(tumor flares)”。除了这些副作用外，最初对它莫西芬有反应的一些妇女随时间经历获得性的抗药性，且在一些情况中，ER阳性乳腺癌不仅变成它莫西芬耐药性的，而且它莫西芬变成诱导肿瘤增殖的激动剂。乳腺癌的三线治疗包括甾体和非甾体芳香酶抑制剂(AI)其阻断雌激素的产生且因
此阻断ER
‑
依赖性的生长。这些药物(其包括来曲唑、阿那曲唑和依西美坦)具有从更年期后有妇女除去所有雌激素的风险，从而增加骨质减少、骨质疏松和骨折的风险(J Med Chem 2019，62，11301
‑
11323.)
[0003]已经公开了多种SERD、SERM和AI。SERM雷洛昔芬由Eli Lilly在1981年(U.S.专利No.4,418,068；5,478,847；5,393,763和5,457,117)公开用于预防乳腺癌和治疗骨质疏松。在2011年六月，AragonPharmaceuticals公开了苯并吡喃衍生物和阿考比芬类似物用于治疗它莫西芬耐药性乳腺癌(参见W02011/156518，US专利No.8,455,534和8,299,112)。Genentech在US2016/0175289中公开了具有雌激素受体调节活性的一系列四氢吡啶并[3，4
‑
b]吲哚
‑1‑
基化合物且在US2015/0258080中公开了三种化合物(其中之一GDN
‑
0810)用于雌激素受体调节的联合疗法。AstraZeneca目前正在开发AZD9496，一种用于雌激素受体阳性乳腺癌患者的新型的口服选择性雌激素受体下调剂(WO 2014/191726)。考虑到雌激素调控障碍(包括癌症、肿瘤和特别地乳腺癌)的通常灾难性的影响，仍然存在着对于产生具有显著的抗
‑
雌激素效力而没有不可接受的副作用的新药的强烈需求。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：本专利技术的目的是提供新型选择性雌激素受体下调剂化合物(SERD)。
[0005]本专利技术的另一目的是提供所述选择性雌激素受体下调剂化合物的制备方法及用途。
[0006]技术方案：选择性雌激素受体下调剂化合物，结构如下：
[0007][0008]其中：
[0009]m是0、1、2、3或4；
[0010]n是0、1、2、3或4；
[0011]X选自
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
17
、
‑
CHF
‑
、
‑
CF2‑
或环烷基；
[0012]Y选自
‑
C(O)
‑
、
‑
CF2‑
、环烷基、
‑
CH2‑
或
‑
CHF
‑
；
[0013]环A选自苯基、二联苯基、萘基、喹啉基、5
‑
或6
‑
元单环杂芳基、环烷基或者7
‑
、8
‑
、9
‑
或10
‑
元双环杂环基；
[0014]环B选自苯基、杂芳基、苯硫基、5
‑
或6
‑
元单环杂芳基、环烷基或者7
‑
、8
‑
、9
‑
或10
‑
元双环杂环基；
[0015]R1选自
‑
CH＝CHCOOR
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.选择性雌激素受体下调剂化合物，结构如下：其中：m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；X选自
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
17
、
‑
CHF
‑
、
‑
CF2‑
或环烷基；Y选自
‑
C(O)
‑
、
‑
CF2‑
、环烷基、
‑
CH2‑
或
‑
CHF
‑
；环A选自苯基、二联苯基、萘基、喹啉基、5
‑
或6
‑
元单环杂芳基、环烷基或者7
‑
、8
‑
、9
‑
或10
‑
元双环杂环基；环B选自苯基、杂芳基、苯硫基、5
‑
或6
‑
元单环杂芳基、环烷基或者7
‑
、8
‑
、9
‑
或10
‑
元双环杂环基；R1选自
‑
CH＝CHCOOR
17
、
‑
NR
17
(CO)COOR
17
、
‑
COOR
17
、环烷基
‑
COOR
17
、
‑
C2‑
C6亚烯基
‑
COOR
17
、
‑
C2‑
C6亚炔基
‑
COOR
17
、
‑
CH＝CHC(O)R
16
、
‑
NR
17
(CO)C(O)R
16
、
‑
C(O)R
16
、
‑
环烷基
‑
C(O)R
16
、
‑
C2‑
C6亚烯基
‑
C(O)R
16
和
‑
C2‑
C6亚炔基
‑
C(O)R
16
；R2和R3选自
‑
OR
15
、
‑
SR
15
、
‑
N(R
15
)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、卤代烷基、环烷基、硫醇基、亚硝基、C1‑
C6烷基、羟基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C1‑
C6氟烷基)、
‑
SF5、
‑
B(OH)2、
‑
B(OR
15
)2、
‑
C(O)OR
15
、
‑
C(O)R
16
、
‑
C(S)R
16
、
‑
OSO2OR
15
、
‑
OSO2R
16
、
‑
NHSO2OR
15
、
‑
NHSO2R
16
、
‑
N(烷基)SO2OR
15
、
‑
N(烷基)SO2R
16
、
‑
OP(O)(OR
15
)2、
‑
OP(O)(R
16
)2、
‑
P(O)(OR
15
)3、
‑
P(O)(R
16
)3、
‑
P(O)OR
15
、
‑
P(O)R
16
、
‑
SO2R
16
、
‑
SO2OR
15
、炔、烯、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基或C1‑
C6氟烷基；R
15
选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R
16
选自
‑
N(R
15
)2、
‑
SR
15
或
‑
OR
15
；R
17
选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、
‑
C(O)R
15
、
‑
C(S)R
15
、
‑
C(O)R
16
、
‑
C(S)R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：路云龙，刘武昆，王鑫，梁震林，刘丽娟，郑天棚，赵郅昊，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：