嘧啶胺类化合物及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)所示的嘧啶胺类化合物、或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备预防、处理、治疗、和/或减轻PI3

【技术实现步骤摘要】
嘧啶胺类化合物及其组合物和用途
专利

[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一类新的嘧啶胺类化合物、其药学上可接受的盐和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备预防、处理、治疗、和/或减轻PI3
‑
激酶异常相关疾病、病症和/或病况的药物中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]磷酸肌醇3
‑
激酶(PI3K)通路是一种细胞内信号通路，在细胞存活、增殖和分化中具有调节作用。磷酸肌醇3
‑
激酶(PI3K)酶家族是许多细胞和组织中生长、增殖、迁移和代谢的中心调节剂。PI3K是产生脂质第二信使磷脂酰肌醇
‑
3,4,5
‑
三磷酸(PIP3)的脂质激酶，PIP3在细胞表面受体的下游被用来调节生长、代谢、存活和分化。PIP3由四种不同的I类PI3K催化异构体产生，分为两组：IA类(p110α、p110β和p110δ)和IB类(p110γ)。所有I类PI3K都与调节亚基组成性相关，IA类和IB类PI3K之间的主要区别在于它们与独特的调节亚基相关。在正常细胞中，PI3K/mTOR通路在细胞存活、增殖和分化中具有调节作用。然而，该途径的异常激活与多种人类疾病有关，包括癌症、免疫缺陷、炎症和发育障碍。针对PI3K通路内关键节点的多种抑制剂处于临床开发的不同阶段，用于治疗多种人类疾病。(“Small
‑
molecule inhibitors of the PI3K signaling network.”Future MedChem.2011,3(5),549
‑
565)。
[0004]基于基因序列、结构、衔接分子、表达、激活机制和底物的不同，PI3Ks可以分为三类(I,II和III)。其中，根据I类PI3K又可以根据信号通路和调节蛋白分为IA和IB两类。IA类PI3K(PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ)是由催化亚单位p110(分别是p110α，p110β和p110δ)和调节亚单位p85(例如：p85α，p85β，p55δ，p55α和p50α)组成的异源二聚体复合物。这些信号响应通常是通过受体酪氨酸激酶(RTKs)传递的。IB类的PI3Kγ的信号是通过G蛋白偶联受体(GPCRs)传递的，由催化亚基p110γ组成，与p110γ相关的调节亚基与IA类亚型是不同的。
[0005]PI3Kα和PI3Kβ两种亚型的表达方式是普遍存在的，而PI3Kδ和PI3Kγ这两种亚型主要在白细胞中表达。PI3Kδ和PI3Kγ相对受限的表达方式表明这两个亚型在适应性和先天免疫系统中的重要作用(J.Med.Chem.2012,55(20),8559
–
8581)。
[0006]PI3Kδ对于CD28的PI(3,4,5)P3形成下游和/或T细胞受体(TCR)信号是必需的。TCR的PI3K信号传导下游的重要作用是对Akt的激活，其使抗
‑
细胞凋亡因子以及用于细胞因子产生的多种不同的转录因子磷酸化。因此，具有失活PI3Kδ的T细胞在增殖和Th1和Th2细胞因子分泌方面缺失。T细胞通过CD28的激活降低TCR由抗原激活的阈值和增加增殖反应的量值和持续时间。这些效应都是通过许多基因包括IL2(一个重要的T细胞生长因子)的转录中对PI3Kδ
‑
依赖性增加所介导的。
[0007]PI3Kδ在B细胞增殖，抗体分泌，B
‑
细胞抗原和IL
‑
4受体信号传导，B细胞抗原提呈功能中的作用也获确定(J.Immunol.(2007)178(4)p.2328
‑
35；Blood(2006)107(2)p.642
‑
50)，并且表明其在自身免疫性疾病，如风湿性关节炎或系统性红斑狼疮中的作用。因此，PI3K抑制剂也对上述适应症会有较好的疗效。
[0008]激活的PI3K通路参与血液系统恶性肿瘤的鉴定导致了该领域的大量研究，目前美
国食品和医药管理局批准了3种PI3K抑制剂用于治疗慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia)；滤泡性非霍奇金淋巴瘤(Follicular B
‑
cell non
‑
Hodgkin lymphoma)和小淋巴细胞淋巴瘤(Small lymphocytic lymphoma)等。Idelalisib(针对δ亚型)是该领域第一个获批的PI3K抑制剂，其次是copanlisib(一种泛PI3K亚型抑制剂，主要作用于α和δ)，以及最近的duvelisib(一种PI3Kγ和δ抑制剂)。这些PI3K抑制剂的批准是基于它们在至少2条先前治疗后复发或难治的B细胞恶性肿瘤中的活性。值得注意的是，PI3K抑制剂是靶向/免疫调节药物，而不是细胞毒性化学疗法，它们独特的作用机制导致了差异化的安全性。鉴于PI3K通路在正常白细胞功能中的重要性，抑制PI3K需要在肿瘤微环境水平的影响和保护免疫功能之间实现关键平衡。(Clinical Lymphoma,Myeloma&Leukemia,2020,Vol.21,No.1,8
‑
20)。
[0009]需要提供为良好的候选药物的新PI3K抑制剂。具体而言，优选的化合物应当与PI3K受体有力结合，同时对其它受体几乎不显示出亲和性。该化合物应由胃肠道充分吸收，代谢稳定且具有良好药代动力学性质。当靶向于中枢神经系统中的受体时，它们可自由地穿越血脑屏障，并且当选择性靶向于外周神经系统中的受体时，它们应不会穿越血脑屏障。它们应无毒性并且显示极少副作用。此外，所述理想的候选药物应以稳定、非吸湿性和容易配制的物理形式存在。本专利技术化合物显示出特定水平的针对不同的共生同源(paralogs)的PI3Kα，β，γ和δ的选择性。特别是，显示出特定水平的针对ΡΙ3Kδ的选择性。
[0010]本专利技术描述的化合物、组合物和方法直接对应上述这些需要和其他目的。具体地，本专利技术提供了一类可抑制、调节和/或调控PI3
‑
激酶活性的化合物，用于治疗和/或预防PI3
‑
激酶异常相关疾病、病症、和/或病况。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的药理活性，具体而言，本专利技术化合物对PI3
‑
激酶显示出优异的抑制活性和激酶选择性。因此，本专利技术化合物具有非常好的开发前景。

技术实现思路

[0011]术语定义
[0012]现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在所附权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本专利技术所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本专利技术所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物，其具有式(I)所示结构：或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；其中，W是C3‑8环烷基、C2‑9杂环基、C6‑
12
芳基、或C1‑9杂芳基；其中W任选地被0、1、2、3或4个R7取代；R
a
、R
b
和R1各自独立地为H、D、F、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、或C1‑6氰基烷基；R2、R4、R5和R6各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NR
e
R
f
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C2‑9杂环基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、或C1‑9杂芳基；其中所述各C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C2‑9杂环基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的基团取代；R3是H、D、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、
‑
NR
10a
R
10
、
‑
C(＝O)R9、
‑
OC(＝O)R9、
‑
C(＝O)OR
9a
、
‑
S(＝O)0‑2R9、
‑
OS(＝O)1‑2R9、
‑
S(＝O)1‑2OR
9a
、
‑
N(R
10a
)C(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)NR
10a
R
10
、
‑
OC(＝O)NR
10a
R
10
、
‑
N(R
10a
)S(＝O)1‑2R
10
、
‑
S(＝O)1‑2NR
10a
R
10
、
‑
N(R
10a
)C(＝O)NR
10a
R
10
、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑9杂环基、C2‑9杂环基C1‑6烷基、C6‑
12
芳基、C6‑
12
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基、或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中R3任选地被0、1、2、3或4个R8取代；R7和R8，在每次出现时，分别独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
C(＝O)R9、
‑
OC(＝O)R9、
‑
C(＝O)OR
9a
、
‑
S(＝O)0‑2R9、
‑
OS(＝O)1‑2R9、
‑
S(＝O)1‑2OR
9a
、
‑
N(R
10a
)C(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)NR
10a
R
10
、
‑
OC(＝O)NR
10a
R
10
、
‑
N(R
10a
)S(＝O)1‑2R
10
、
‑
S(＝O)1‑2NR
10a
R
10
、
‑
N(R
10a
)C(＝O)NR
10a
R
10
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑9杂环基、C2‑9杂环基C1‑6烷基、C6‑
12
芳基、C6‑
12
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基、或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中所述各
‑
C(＝O)R9、
‑
OC(＝O)R9、
‑
C(＝O)OR
9a
、
‑
S(＝O)0‑2R9、
‑
OS(＝O)1‑2R9、
‑
S(＝O)1‑2OR
9a
、
‑
N(R
10a
)C(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)NR
10a
R
10
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6氰基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑9杂环基、C2‑9杂环基C1‑6烷基、C6‑
12
芳基、C6‑
12
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基和C1‑9杂芳基C1‑6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的基团取代；和R
e
、R
f
、R9、R
9a
、R
10
和R
10a
，在每次出现时，分别独立地为H、D、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟
基烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑9杂环基、C2‑9杂环基C1‑6烷基、C6‑
12
芳基、C6‑
12
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基、或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中所述各C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、C2‑9杂环基、C2‑9杂环基C1‑6烷基、C6‑
12
芳基、C6‑
12
芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基和C1‑9杂芳基C1‑6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，W是C3‑6杂环基、苯基、或5
‑
6个原子组成的杂芳基；其中W任选地被0、1、2、3或4个R7取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，W是苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻二唑基、其中Y1是O、S、或
‑
NH
‑
；和其中W任选地被0、1、2、3或4个R7取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R
a
、R
b
和R1各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、或卤代乙基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是
‑
NR
e
R
f
、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、环丙基、苯基、或5
‑
6个原子组成的杂芳基；其中所述各
‑
NR
e
R

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，吴双，孙明明，许世民，
申请(专利权)人：深圳范恩柯尔精准医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：