一种恶嗪烷类化合物、制备方法、药物组合物及应用技术

本发明专利技术提供了一种恶嗪烷类化合物、制备方法、药物组合物及应用，所述恶嗪烷类化合物或其药学上可接受的盐的通式如(I)所示。本发明专利技术所述的恶嗪烷类化合物对癌细胞，尤其是人头颈鳞状细胞癌细胞株HSC4、HSC3、HSC2、CAL33、SCC4与人胶质瘤细胞株U251等具有明显的增殖抑制作用，阻断细胞周期且在分子水平上有效地抑制PI3K/AKT/mTOR通路中关键蛋白的磷酸化水平，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。的市场化前景。的市场化前景。

【技术实现步骤摘要】
一种恶嗪烷类化合物、制备方法、药物组合物及应用


[0001]本专利技术属于医药
，尤其是涉及一种恶嗪烷类化合物、制备方法、药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]近年来，现代工业化的飞速发展导致环境污染日益严重化及人们工作压力的加剧化与生活方式的不良化使得癌症成为威胁人类健康的主导因素。
[0003]传统的抗肿瘤药物以细胞毒类药物为主，其缺乏特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞也具有杀伤作用，产生骨髓抑制、呕吐、脱发等严重毒副作用。靶向抗肿瘤药物可识别肿瘤细胞表面的特定靶点，阻断细胞信号通路，诱导肿瘤细胞周期阻滞与凋亡。同时还可根据患者的实际情况选择合适的治疗靶点，实现个性化治疗。目前，靶向抗肿瘤药物的研发与临床应用已成为医药行业的主要发展方向之一。
[0004]研究发现PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要信号传导通路之一，与人类的多种肿瘤(如头颈癌、非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌等) 的发生、发展紧密相关。PI3K/AKT/mTOR通路参与很多重要的生物学过程的调控，影响多个靶标分子的功能，与肿瘤细胞生长增殖、周期调控、侵袭转移及肿瘤血管形成等过程密切相关。部分PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制剂的安全性和有效性已经在临床试验中进行了广泛研究，其在抑制肿瘤进展方面的重要性得到证实。靶向该通路的抗肿瘤药物的研发成为当今抗肿瘤药物的研究热点，在国际上得到了广泛重视。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的是抗肿瘤药物缺乏特异性、毒副作用严重、抑制活性不高的技术问题，而提供了一种恶嗪烷类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本专利技术所述的恶嗪烷类化合物对癌细胞，尤其是 CAL33等人鳞状细胞癌、U251等人胶质瘤具有良好的增殖抑制作用，阻断细胞周期，在分子水平上有效抑制PI3K/AKT/mTOR通路中关键蛋白的磷酸化水平，具有制备成新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。
[0006]本专利技术提供了一种如式I所示的恶嗪烷类化合物或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中，R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、C1‑6的烷基、
‑
OR
1a
、
ꢀ‑
OC(O)R
1a
、
‑
OC
(O)OR
1a
、
‑
OC(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(O)R
1d
、
ꢀ‑
NR
1a
C(O)OR
1d
、
‑
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1d
、
ꢀ‑
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
或
‑
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
；
[0009]其中，每个R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
独立地选自氢、C1‑6的烷基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基；或R
1b
和R
1c
与它们连接的氮原子一起形成杂环基；
[0010]R3为氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或CH
n
X3‑
n
，其中X为卤素，n为0、1 或2；
[0011]R4为卤素、高吗啉基、吗啉基、恶嗪烷基、哌嗪基、恶唑烷基、哌啶基、吡咯烷基、C1‑6的烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑6烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑6烷基、杂环基、杂环基
ꢀ‑
C1‑6烷基或
‑
NR
1e
R
1f
或
‑
NR
1g
‑
杂环基；
[0012]其中，R
1e
、R
1f
和R
1g
独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑6炔基、 C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、C1‑6烷基
‑
芳基或C1‑6烷基
‑ꢀ
杂环基。
[0013]进一步的，R1和R2独立地选自氢原子、氨基；
[0014]进一步的，R1和R2在基团卤素中，独立的优选为溴原子；
[0015]进一步的，R1和R2在基团
‑
OR
1a
、
‑
OC(O)R
1a
、
‑
OC(O)OR
1a
、
‑
OC(O)NR
1b
R
1c
中，独立地优选为
‑
OR
1a
；其中R
1a
、R
1b
和R
1c
独立地选自C1‑6的烷基，优选为甲基；
[0016]进一步的，R1和R2在基团
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(O)R
1d
、
‑
NR
1a
C(O)OR
1d
、
ꢀ‑
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
或
ꢀ‑
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
中，独立地优选为
‑
NR
1b
R
1c
或
‑
NR
1a
C(O)OR
1d
；其中R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式(I)所示的恶嗪烷类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、C1‑6的烷基、
‑
OR
1a
、
‑
OC(O)R
1a
、
‑
OC(O)OR
1a
、
‑
OC(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
C(O)R
1d
、
‑
NR
1a
C(O)OR
1d
、
‑
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
S(O)R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)2R
1d
、
‑
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
或
‑
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
；其中，每个R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
独立地选自氢、C1‑6的烷基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基；或R
1b
和R
1c
与它们连接的氮原子一起形成杂环基；R3为氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或CH
n
X3‑
n
，其中X为卤素，n为0、1或2；R4为卤素、高吗啉基、吗啉基、恶嗪烷基、哌嗪基、恶唑烷基、哌啶基、吡咯烷基、C1‑6的烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑6烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑6烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑6烷基或
‑
NR
1e
R
1f
或
‑
NR
1g
‑
杂环基。2.根据权利要求1所述的恶嗪烷类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1和R2中的每个R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
独立地选自氢、C1‑6的烷基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基或杂环基；或R
1b
和R
1c
与它们连接的氮原子一起形成杂环基；R4中的R
1e
、R
1f
和R
1g
独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、C1‑6烷基
‑
芳基或C1‑6烷基
‑
杂环基。3.根据权利要求1所述的恶嗪烷类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中，R1和R2为氢原子，R3为二氟甲基；或R1和R2为溴原子或
‑
OCH3中的一种，R3为二氟甲基；或R1和R2为氨基或
‑
OCH3中的一种，R3为二氟甲基；优选的，其中，R1和R2为氢原子，R3为二氟甲基，R4为高吗啉基、吗啉基；或R1和R2为溴原子或
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔德新，贾闻青，张哲，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：