一种基于对称/非对称组合交联的性能定制化眼科凝胶绷带的制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种基于对称/非对称组合交联的性能定制化眼科凝胶绷带的制备和应用。具体的，本发明专利技术将末端修饰琥珀酰亚胺活性酯多臂聚乙二醇和对称交联及非对称交联剂作为成胶组分，通过聚乙二醇末端亲电基团和交联剂上的多个亲核基团自发进行亲核取代反应，形成自固化粘附型凝胶。通过对称及非对称交联调控可对凝胶化时间、降解周期、力学性能进行优化从而更加适合于眼科手术使用并代替传统缝合对眼部切口的密封提供技术性变革。切口的密封提供技术性变革。

【技术实现步骤摘要】
一种基于对称/非对称组合交联的性能定制化眼科凝胶绷带的制备和应用


[0001]本专利技术属于生物材料
，具体地，本专利技术涉及一种新型眼科凝胶绷带的制备和应用。

技术介绍

[0002]在临床中眼科手术切口需要被缝合，缝合虽然是当今切口封闭的“金标准”，但是缝线缝合通常费时费力，且不可避免会改变伤口的结构，有一定的异物感，且通常需要被二次拆除。
[0003]水凝胶是将亲水性聚合物链进行三维连接，所形成的聚合网络能保留大量的水而不被溶解的一类材料。因其柔软程度、含水率、微观结构等性质与生物组织有很大的相似性，因此常被作为新一代的生物医用材料进行使用。寻找一种可原位成型且具有粘附性的水凝胶来代替使用缝线密封伤口，从而提供更光滑的伤口表面，提高对伤口的适应性和贴合性，减少术后的疼痛和炎症，改善切口愈合，提高手术效率是未来的发展趋势。
[0004]聚乙二醇(PEG)因其具有良好生物相容性和可代谢性，近年在生物材料领域得到广泛地应用。PEG基水凝胶密封剂通常是基于末端修饰活性酯基团四臂聚乙二醇(4
‑
arm
‑
PEG
‑
NHS)与带两个及以上功能基团交联剂自发进行化学应形成的原位固化水凝胶，该凝胶的粘合作用一方面来自水凝胶内部分子的化学键连接，另一方面是改性PEG与施用部位组织蛋白上功能基团发生同样反应产生的键合力。基于PEG的密封剂通常具有机械强度高、组织粘结力强、成本低等特点。目前市面可见的该类水凝胶产品主要有美国的(Baxter Corportion,USA)、(Integra Lifesciences Corporation，USA)、ProGEL
TM
(Neomend,USA)等，但目前这些水凝胶在某些性能上存在局限很难运用在眼部区域，例如降解周期长，远远慢于眼部伤口正常自愈合所需时间，从而易造成组织愈合畸形；再者成胶速率过快，通常两相溶液相遇后即立刻成胶(≤5s)而无法均匀精准交付，目前唯一款被美国食品药品管理局(FDA)批准用于角膜的密封剂(Ocular Therapeutix，USA)，由于交联剂为单一性能难以调节从而应用效果不佳。例如凝胶化时间过快，从而易导致凝胶提前凝固而无法涂抹于伤口，且一般一次只能涂抹单个切口，又如其降解过快(≤3d)而易造成液漏再次发生等问题。因此开发出一款性能可根据实际使用需求的眼科组织密封剂，从而代替传统缝线对眼科组织切口进行密封/粘合是非常值得研究的。
[0005]我们将末端修饰琥珀酰亚胺活性酯四臂聚乙二醇(4
‑
arm
‑
PEG
‑
NHS,Succinimide activated ester)与对称交联剂和非对称交联剂作为主要成分，通过合成的4
‑
arm
‑
PEG
‑
NHS上的亲电基团与对称交联剂及非对称交联剂上的自由氨基、巯基等亲核基团发生取代反应形成
‑
(C＝O)
‑
NH
‑
或
‑
(C＝O)
‑
S
‑
交联结构，即可形成原位自固化的水凝胶。同时可以发现凭借多聚对称交联剂上重复的亲核基团进行快速交联，所形成的凝胶网络较为完整及紧密，凝胶具有较硬的力学性能、较快的凝胶化时间、较慢的降解特性等特性；而由于非对称交联剂上两亲核基团的不对称及反应活性不一，所形成的网络较为松散、力学较软、凝胶化
时间慢、降解快等特性。因此基于多聚对称交联剂及非对称交联剂所形成的凝胶性质特殊性，通过比例调节可对凝胶的力学性能、凝胶化时间、降解周期等进行精细化调节以匹配不同眼部组织使用需求。该设计所有主要成分均生物安全性较高、无刺激性，且降解后产物无毒均可通过泪液等方式排出体外，无毒副残留，因此为项目的产品转化提供了良好的基础保障。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种医生使用便捷、成胶及降解时间可控、机械性能良好、组织粘合能力强、生物相容性优异的医用眼科凝胶密封剂/粘合剂材料。
[0007]本专利技术第一方面提供了一种基于对称/非对称组合交联的性能定制化眼科凝胶绷带材料，所述水凝胶包括：
[0008](1)末端修饰琥珀酰亚胺活性酯多臂聚乙二醇；
[0009](2)多聚对称交联剂/非对称交联剂混合物；
[0010](3)成胶缓冲溶液；
[0011]其中，所述末端修饰琥珀酰亚胺活性酯基团的四臂化聚乙二醇具有以下一个或多个特征：
[0012](a)聚乙二醇的臂数≥2，每条臂的臂长及结构一致；
[0013](b)重均分子量为5000～40000；
[0014]在另一优选例中，所述末端修饰琥珀酰亚胺活性酯基团的四臂化聚乙二醇的臂数为2～8，其中最佳为4。
[0015]在另一优选例中，所述末端修饰琥珀酰亚胺活性酯基团的四臂化聚乙二醇的分子量为5000～20000，其中最佳为10000。
[0016]在另一优选例中，所述末端修饰琥珀酰亚胺活性酯基团根据连接臂不同可为碳酸酯、乙酸酯、琥珀酸酯、戊酸脂等，其中较佳的为琥珀酸酯及戊酸酯。
[0017]其所述聚多聚对称交联剂，具有以下一个或多个特征：
[0018](a)为水溶性大分子聚合物，重均分子量≥1000；
[0019](b)每个重复单元至少含有一个亲核基团；
[0020](d)每个亲核基团相邻结构及反应活性一致；
[0021]在另一优选例中，多聚对称交联剂可以选择为聚乙烯亚胺、聚烯丙基氨、聚精氨酸、聚赖氨酸、壳聚糖，其中最佳为聚乙烯亚胺和聚赖氨酸。
[0022]其所述聚非对称交联剂，具有以下一个或多个特征：
[0023](a)为水溶性分子，重均分子量＜1000；
[0024](b)分子上至少含有两个亲核基团；
[0025](d)每个亲核基团相邻结构及反应活性不一；
[0026]在另一优选例中，多聚对称交联剂可以选择为半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、寡肽
‑
1等，其中最佳为赖氨酸和半胱氨酸。
[0027]在另一优选例中，其所述多聚对称/非对称交联剂所提供的亲核基团摩尔比为9:1～1:9之间，其中最佳6:4～7:3：。水凝胶成胶液中亲电官能团和亲核官能团的摩尔比在10:6～10:18之间，最佳为10:8～10:12之间。
[0028]其中，所述成胶缓冲液包含pH为4～6弱酸性缓冲液A及pH为7～10弱碱性缓冲液B两种溶液。
[0029]在另一优选例中，pH为4～6弱酸性缓冲液A可为水、盐酸稀释液、醋酸稀释液、硫酸稀释液等，或者为硫酸氢钠等酸性盐溶液。
[0030]在另一优选例中，pH为7～10弱碱性缓冲液B为磷酸盐、碳酸盐、四硼酸盐等碱性盐溶液，其中pH为9～10的盐溶液为最佳。
[0031]在另一优选例中，根据活性酯种类及对称/非对称交联剂配比不同，随其所述水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于对称/非对称组合交联的性能定制化眼科凝胶绷带的制备和应用，其主要特征在于所制备过程需要的主要原料包括：(1)末端修饰琥琥珀酰亚胺活性酯多臂聚乙二醇；(2)对称交联剂及非对称交联剂混合物；(3)成胶缓冲溶液A及B；其中对称交联剂为聚合物，每个重复单元中含有相同的亲核基团(氨基或巯基)，且每个反应活性及相邻基团相同，可选聚烯丙基氨、聚乙烯亚胺、聚精氨酸、聚赖氨酸、壳聚糖中的一种或多种。其中非对称交联剂一般为小分子化合物，且含有两个及以上亲核基团(氨基或巯基)，但亲核基团具有明显的不对称性，每个位点相邻基团及亲核性不同，可选赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、寡肽
‑
1中的一种或多种。通过末端修饰琥珀酰亚胺活性酯多臂聚乙二醇于多聚对称交联剂及非对称交联剂发生交联后，水凝胶的主要结构为多臂聚乙二醇
‑
(C＝O)
‑
NH
‑
对称交联剂，多臂化聚乙二醇
‑
(C＝O)
‑
NH
‑
非对称交联剂及多臂化聚乙二醇
‑
(C＝O)
‑
S
‑
非对称交联剂。2.如权利要求1所述的一种基于对称/非对称组合交联的性能定制化眼科凝胶绷带的制备和应用，其特征在于对称交联剂及非对称交联剂的基团摩尔比为9:1～1:9之间，水凝胶中亲电官能团和亲核官能团的总摩尔比在10:6～10:18之间。3.权利要求1所述的一种基于对称/非对称组合交联的性能定制化眼科凝胶绷带的制备和应用，其特征在于凝胶化时间在5～300秒内可调，降解周期为3
‑
60天，储能模量为2...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏长征，谈浩琪，王意波，蒋丽霞，
申请(专利权)人：上海其胜生物制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：