反应性水凝胶形成制剂和相关方法技术

一般地描述了与水凝胶组织密封剂相关的组合物和方法。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物以干燥形式(例如，作为一种或更多种粉末混合物)提供并且至少包含亲电子聚合物交联剂和亲核聚合物，例如能够与交联剂交联的蛋白质。可提供能够溶解交联剂和蛋白质的一种或更多种溶剂并且其可用于溶解水凝胶形成组合物以促进交联。以促进交联。以促进交联。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】反应性水凝胶形成制剂和相关方法


[0001]一般地描述了与水凝胶组织密封剂相关的组合物和方法。

技术介绍

[0002]气胸是肺活检操作中成问题的并发症，其中空气由于壁胸膜和脏胸膜的穿刺而进入胸膜腔(pleural space)。气胸引起了进行经皮肺活检的临床医师和遭受经皮肺活检的患者的重大关注。已报道了在遭受经皮肺活检的患者中气胸的发病率无论在何处均为约9％至约54％的患者，平均为约15％。另外，平均所有经皮肺活检的约7％导致需要将胸管放置到患者中的气胸，其随后导致约3天的平均住院时间。提高气胸风险的因素包括患者年龄增加、阻塞性肺病、病变深度提高、多次通过胸膜、针穿过胸膜的时间提高以及穿过裂隙(fissure)。气胸可在肺活检操作期间或在肺活检操作之后立即发生。此外，经皮肺活检的另一些并发症包括咯血、血胸、感染和空气栓塞。开发具有黏附至组织(例如，胸膜)和/或密封组织(例如，胸膜)的能力以解决气胸和其他手术应用的新的水凝胶组织密封剂以及相关方法将是有益的。

技术实现思路

[0003]一般地描述了用于形成水凝胶组织密封剂的组合物和方法。在一些情况下，本专利技术的主题涉及相关的产品、对于特定问题的替代解决方案和/或一个或更多个系统和/或制品的多种不同用途。
[0004]在一些实施方案中，描述了用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物(hydrogel forming composition)。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
[0005]G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；
[0006]其中：
[0007]PEG是聚乙二醇；
[0008]每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式
‑
C(O)
‑
的碳酸酯双基团；式
‑
(CH2)
b
‑
C(O)
‑
的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式
‑
C(O)
‑
(CH2)
c
‑
C(O)
‑
的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式
‑
C(O)
‑
O
‑
(CH2)
d
‑
O
‑
C(O)
‑
的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式
‑
N(H)
‑
C(O)
‑
(CH2)
d
‑
C(O)
‑
的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式
‑
(CH2)
c
‑
C(O)
‑
N(H)
‑
(CH2)
d
‑
的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式
‑
R
‑
C(O)
‑
、
‑
R
‑
C(O)
‑
(CH2)
c
‑
C(O)
‑
、
‑
R
‑
C(O)
‑
O
‑
(CH2)
d
‑
O
‑
C(O)
‑
、
‑
R
‑
N(H)
‑
C(O)
‑
(CH2)
d
‑
C(O)
‑
或
‑
R
‑
(CH2)
c
‑
C(O)
‑
N(H)
‑
(CH2)
d
‑
表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
[0009]每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基(tresyl)。
在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分。在一些实施方案中，水凝胶形成组合物包含能够溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，以及表面活性剂。在某些实施方案中，当第一组分、第二组分和表面活性剂全部溶解在一种或更多种溶剂中时，交联剂与蛋白质发生交联以形成水凝胶组织密封剂。
[0010]在一些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
[0011]G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；
[0012]其中：
[0013]PEG是聚乙二醇；
[0014]每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式
‑
C(O)
‑
的碳酸酯双基团；式
‑
(CH2)
b
‑
C(O)
‑
的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式
‑
C(O)
‑
(CH2)
c
‑
C(O)
‑
的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式
‑
C(O)
‑
O
‑
(CH2)
d
‑
O
‑
C(O)
‑
的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式
‑
N(H)
‑
C(O)
‑
(CH2)
d
‑
C(O)
‑
的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式
‑
(CH2)
c
‑
C(O)
‑
N(H)
‑
(CH2)
d
‑
的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式
‑
R
‑
C(O)
‑
、
‑
R
‑
C(O)
‑
(CH2)
c
‑
C(O)
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；一种或更多种溶剂，其能够溶解所述第一组分和所述第二组分；以及表面活性剂；其中当所述第一组分、所述第二组分和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所述交联剂与所述蛋白质发生交联以形成所述水凝胶组织密封剂。2.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；蛋白质，其能够与所述交联剂交联；一种或更多种溶剂，其能够溶解所述第一组分和所述第二组分；以及表面活性剂；其中当所述交联剂、所述蛋白质和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所述交联剂与所述蛋白质发生交联以形成所述水凝胶组织密封剂。3.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；以及一种或更多种溶剂，其能够溶解所述第一组分和所述第二组分；其中当所述第一组分和所述第二组分溶解在所述一种或更多种溶剂中时，在溶解在所述一种或更多种溶剂中的所述第一组分与所述第二组分混合之后，所述交联剂与所述蛋白质以小于或等于20秒的凝胶时间发生交联以形成所述水凝胶组织密封剂。4.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—
(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；以及第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂能够溶解所述第一组分，所述第二溶剂能够溶解所述第二组分；其中当所述第二组分溶解在所述第二溶剂中时，所述第二组分在所述第二溶剂中的溶液的pH大于或等于10.2且小于或等于10.6；并且其中当所述第一组分溶解在所述第一溶剂中并且与所述第二组分在所述第二溶剂中的溶液组合时，形成所述第一组分与所述第二组分的交联溶液。5.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；以及一种或更多种溶剂，其能够溶解所述第一组分和所述第二组分，以使得当所述第一组分和所述第二组分单独与所述一种或更多种溶剂混合时，至少所述第二组分能够在25℃下具有小于或等于30秒的溶解时间。6.权利要求3至5中任一项所述的组合物，其还包含表面活性剂。7.权利要求1、2或6中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂能够稳定所述蛋白
质、提高所述蛋白质溶解的速率，和/或防止所述蛋白质聚集。8.权利要求1至7中任一项所述的组合物，其还包含交联引发剂。9.权利要求8所述的组合物，其中所述交联引发剂是所述第二组分的一部分。10.权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是所述第二组分的一部分。11.权利要求10所述的组合物，其中所述第二组分在溶解于所述一种或更多种溶剂之前是包含所述蛋白质和所述表面活性剂二者的冻干粉末。12.权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述一种或更多种溶剂中的至少一种是水或水溶液。13.权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述一种或更多种溶剂中的至少一种是有机溶剂。14.权利要求13所述的组合物，其中所述有机溶剂包含二甲基亚砜(DMSO)。15.权利要求1至14中任一项所述的组合物，其还包含第一抗氧化剂。16.权利要求15所述的组合物，其中所述第一抗氧化剂是所述第一组分的一部分。17.权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中：每个LM是相同的并且是由下式表示的双官能连接部分：—C(O)—；—(CH2)
b
—C(O)—，其中b是1至5的整数；—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—，其中c是2至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—，其中d是2至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c是2至10的整数，d是2至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是相同的并且是选自以下的组的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。18.权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：聚乙二醇二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯。19.权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
20.权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白。21.权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质是重组人血清白蛋白。22.权利要求1至21中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质是冻干的。23.权利要求8至22中任一项所述的组合物，其中所述交联引发剂包含碱和/或碱性缓冲剂。24.权利要求23所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸盐和/或碳酸氢盐。25.权利要求23所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸钠。26.权利要求23所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸氢钠。27.权利要求15至26中任一项所述的组合物，其中所述第一抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。28.权利要求1、2或7至27中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是非官能化PEG。29.权利要求28所述的组合物，其中所述非官能化PEG的重均分子量为大于或等于1000g/mol且小于或等于40000g/mol。30.权利要求29所述的组合物，其中所述非官能化PEG的重均分子量为8000g/mol。31.权利要求1、2或7至27中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是硫酸葡聚糖。32.权利要求1、2或7至27中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆、聚山梨醇酯、油、硅氧烷、硬脂酸酯和二醇。33.权利要求32所述的组合物，其中所述泊洛沙姆是L61。34.权利要求32所述的组合物，其中所述油是矿物油或植物油。35.权利要求33所述的组合物，其中所述表面活性剂是消泡添加剂。36.权利要求15至35中任一项所述的组合物，其还包含第二抗氧化剂。37.权利要求36所述的组合物，其中所述第二抗氧化剂是N
‑
乙酰基
‑
DL
‑
色氨酸。38.权利要求1或3至37中任一项所述的组合物，其中所述第一组分为第一粉末或粉末混合物的形式。39.权利要求2所述的组合物，其中所述交联剂为第一粉末或粉末混合物的形式。40.权利要求1或3至38中任一项所述的组合物，其中所述第二组分为第二粉末或粉末混合物的形式。41.权利要求2或39所述的组合物，其中所述蛋白质为第二粉末或粉末混合物的形式。42.权利要求1或3至37中任一项所述的组合物，其中所述第一组分为第一水溶液的形式。
43.权利要求2所述的组合物，其中所述交联剂为第一水溶液的形式。44.权利要求1或3至37中任一项所述的组合物，其中第二组分为第二水溶液的形式。45.权利要求2或43所述的组合物，其中所述蛋白质为第二水溶液的形式。46.权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或更多种粉末或粉末混合物。47.权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或更多种水溶液。48.权利要求42所述的组合物，其中所述第一水溶液包含不透射线剂。49.权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含不透射线剂。50.权利要求48或49所述的组合物，其中所述不透射线剂包含金、银或碘。51.权利要求48或49所述的组合物，其中所述不透射线剂是KCl、硫酸钡、碘海醇或泛影酸盐。52.权利要求1或3至51中任一项所述的组合物，其中当所述第一组分、所述第二组分和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所得水凝胶形成组合物的测量的凝胶时间为大于或等于0.1秒且小于或等于5秒。53.权利要求2所述的组合物，其中，其中当所述交联剂、所述蛋白质和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所得水凝胶形成组合物的测量的凝胶时间为大于或等于0.1秒且小于或等于5秒。54.权利要求1或3至52中任一项所述的组合物，其中，其中当所述第一组分、所述第二组分和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所得水凝胶形成组合物的测量的适用期为大于或等于10分钟且小于或等于24小时。55.权利要求2或53所述的组合物，其中，其中当所述交联剂、所述蛋白质和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所得水凝胶形成组合物的测量的适用期为大于或等于10分钟且小于或等于24小时。56.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：将第一组分溶解在第一溶剂中，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸
酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；将第二组分溶解在第二溶剂中，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质，以及将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含所述交联剂、所述蛋白质和表面活性剂的水凝胶形成组合物，以引发所述交联剂与所述蛋白质交联，从而形成所述水凝胶组织密封剂。57.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：将第一组分溶解在第一溶剂中，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；将第二组分溶解在第二溶剂中，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质，以及将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含所述交联剂和所述蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发所述交联剂与所述蛋白质交联以形成所述水凝胶组织密封剂，使得交联的特征在于凝胶时间小于或等于20秒。58.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：将第一组分溶解在第一溶剂中以形成所述第一组分的溶液，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基
团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；将第二组分溶解在第二溶剂中以形成所述第二组分的溶液，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质，并且其中所述第二组分的溶液的pH大于或等于10.2且小于或等于10.6，以及将所述第一组分的溶液与所述第二组分的溶液组合以形成包含所述交联剂和所述蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发所述交联剂与所述蛋白质交联以形成所述水凝胶组织密封剂。59.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：将第一组分溶解在第一溶剂中，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；将第二组分溶解在第二溶剂中，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质，其中在25℃下所述第二组分在所述第二溶剂中的溶解时间为小于或等于30秒；以及将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含所述交联剂和所述蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发所述交联剂与所述蛋白质交联以形成所述水凝胶组织密封剂。60.权利要求57至59中任一项所述的方法，其中所述水凝胶形成组合物还包含表面活
性剂。61.权利要求56或60所述的方法，其中所述表面活性剂能够稳定所述蛋白质、提高所述蛋白质在所述第二溶剂中溶解的速率、和/或防止所述蛋白质聚集。62.权利要求56至61中任一项所述的方法，其中所述第一组分是第一粉末状组分。63.权利要求56至62中任一项所述的方法，其中所述第二组分是第二粉末状组分。64.权利要求56至63中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂包含水、有机溶剂或第一水溶液。65.权利要求56至64中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂包含水、有机溶剂或第二水溶液。66.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：形成水凝胶形成组合物，所述水凝胶形成组合物包含：交联剂，其是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G:其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且每个G是独立地选自以下的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；蛋白质，其能够与所述交联剂交联；以及表面活性剂；其中所述水凝胶形成组合物在形成之后导致引发所述交联剂与所述蛋白质交联，从而形成所述水凝胶组织密封剂。67.权利要求66所述的方法，其中所述表面活性剂能够稳定所述蛋白质、提高所述蛋白质在所述溶液中溶解的速率、和/或防止所述蛋白质聚集。68.权利要求66或67所述的方法，其中所述水凝胶形成组合物包含水、有机溶剂或第一水溶液。69.密封组织的方法，其包括：将水凝胶形成组合物递送至组织部位，其中所述水凝胶形成组合物包含以下的反应产物：第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧
烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G；其中：PEG是聚乙二醇；每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔丹，
申请(专利权)人：巴德外周血管股份有限公司，
类型：发明
国别省市：