一种基于Janus颗粒的可形变、可显影、高载药乳滴栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于Janus颗粒的可形变、可显影、高载药乳滴栓塞微球及其制备方法。其利用两亲性的Janus颗粒作为稳定剂，在碘化油和化疗药物体系中，通过剪切乳化得到的油包水型或水包油型乳滴栓塞微球，粒径为10～1000微米。其具有高载药能力及优良的缓释特性，可有效提高肿瘤局部药物浓度、降低药物突释带来的副作用。其还具有良好的分散性和稳定性，介入手术时在微导管中通过性好且不易堵管，栓塞术中X线透视下即能肉眼分辨单个乳滴微球。还具有良好的粘弹形变特性和机械性能，可适应血管的尺寸，并且长时间乳液滴微球显影性不减弱，制备成本低廉，可快速大量制备。可快速大量制备。

【技术实现步骤摘要】
一种基于Janus颗粒的可形变、可显影、高载药乳滴栓塞微球及其制备方法


[0001]本专利技术属于生物医学材料
，具体涉及一种基于Janus颗粒的可形变、可显影、高载药乳滴栓塞微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]栓塞剂是一种具有栓塞肿瘤血管，促进肿瘤缺血、坏死的临床药物。从1978年，日本学者Yamada教授提出TACE(经导管动脉化疗栓塞术)概念，到1990年，Hori教授等首先提出并在实验室合成吸水性载药微球。
[0003]肝动脉化疗栓塞术(TACE，transcatheter arterial chemoembolization)因其有效性和高效性的优势，已成为肝癌最有效的治疗方法之一。TACE中的栓塞微球具有不同的化学组成和特殊的形态结构，造就了此类微球独特的物理化学性质，进而引起了人们极大的研究兴趣。目前，临床上TACE疗法主要包括两种体系：(1)碘化油和药物栓塞化疗体系，即C
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TACE体系；(2)固态载药微球栓塞化疗体系，即D
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TACE体系。C
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TACE碘化油体系因在X光下显影及可携载多种化疗药，已被临床广泛使用。但是，相关技术中的C
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TACE碘化油体系悬浮不稳定，容易分层，易致药物突释，栓塞作用弱，使用时仍需加用明胶海绵或空白微球进行栓塞。而D
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TACE载药微球虽然提升了药物缓释和血管栓塞效能，但是临床使用的D
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TACE微球不具备X光下显影的能力，且载药种类单一，同时只可携带正电荷的水溶性药物，目前尚无携带脂溶性药物的报道。故现有的两类栓塞剂体系均存在使用缺陷，目前临床急需一种将碘化油乳液体系和载药微球体系两者优点能相结合的栓塞剂药物，以能够同时达到可显影、药物缓释和血管栓塞的目的。而且，现有的微球还存在不少的问题，如1)阻断肿瘤供效应单一，由于栓塞剂粒径相对固定，其往往留存于肿瘤供血动脉内，仅能阻断肿瘤血供。肿瘤细胞在缺氧状态下，可启动自噬、乳酸代谢途径等方式继续存活，引起栓塞后肿瘤复发；2)由于不同种类的栓塞剂其比重、表面电荷不同，在溶液中的悬浮性、分散性、流动性较差，注射速度过快可能会导致导管堵塞；3)不具备显影、微环境响应、协同治疗作用；4)制备产率低，且所得到的颗粒均一性及单一分散性差；5)合成及后处理过程复杂等，这些问题在很大程度上限制了栓塞剂微球的进一步应用。
[0004]相关技术中，合成栓塞微球的方法主要有：乳化法制备工艺、喷雾干燥制备工艺、单凝聚制备工艺、膜乳化法、溶剂
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非溶剂制备工艺等。然而，具有可显影、载药及肿瘤栓塞功能的栓塞微球的研究与开发还处于起步阶段，制备难度较大，在合成上具有很大的局限性，可以说，在现有环境下制备可显影、载药及肿瘤栓塞功能的栓塞微球并实现规模化生产是目前医学材料科学领域中颇具挑战性的工作。
[0005]因此，开发一种简单有效，且能够同时具有可显影、载药和栓塞肿瘤的栓塞剂的制备方法显得尤为重要，其对于后续产业的扩展与开发营造了有利的物质基础和有效的技术支持条件。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种基于Janus颗粒的可形变、可显影、高载药乳滴栓塞微球及其制备方法，该方法基于剪切乳化的方法，使活性剂Janus颗粒与油滴表面充分接触，从而提升乳液滴的表面张力，得到了一种稳定的具有可显影、载药和栓塞肿瘤血管的乳液滴微球(乳滴栓塞微球)。该乳液滴微球能够兼具可形变、显影、载药、栓塞等多种功能，对新一代血管或肿瘤栓塞药物的开发提供了有利的物质基础和有效的技术支持。
[0007]本专利技术的第一个方面，提供一种乳液滴微球的制备方法，包括如下步骤：
[0008](1)将肿瘤化疗药物与显影剂混合，得到油相溶液；
[0009](2)加入含有两亲性Janus颗粒的水性溶液，剪切乳化，得到乳液滴微球。
[0010]根据本专利技术的第一个方面，在本专利技术的一些实施方式中，所述显影剂包括碘化油、碘苯酯、碘化钠、泛影葡胺、碘海醇、硫酸钡、碘克沙克、碘苯六醇、碘普罗胺、碘必乐、碘曲仑中的至少一种。
[0011]在本专利技术的一些实施方式中，所述两亲性Janus颗粒包括含有如下物质中的至少一种的Janus颗粒，所述物质包括：聚丙交酯乙交酯
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚丙交酯
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙交酯
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯
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聚乙二醇嵌段共聚物、、聚己内酯丙交酯
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇
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聚谷氨酸苄酯、聚异丙基丙烯酰胺
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聚丙烯酸、聚乙二醇
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聚己内酯
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聚甲基丙烯N,N
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二甲基氨基乙酯、聚氧化乙烯
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聚己内酯
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聚氧化乙烯、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚丙烯酸、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚丙烯酰胺、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚(N
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异丙基丙烯酰胺)、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚甲基丙烯酰胺、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚丙烯酸羟乙酯、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚马来酸酐、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚马来酸、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚衣康酸。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，所述Janus颗粒的引入可显著提高所合成的栓塞剂的均一性和稳定性。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述两亲性Janus颗粒的形状包括圆球形、椭球型、月牙状、囊泡状、盘状、蘑菇状、哑铃状、树莓状、雪人状(葫芦形)、核壳状。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，所述两亲性Janus颗粒的制备方法包括微流合成、拓扑选择表面改性、模板自组装、可控相分离、可控表面成核。
[0015]当然，本领域技术人员也可以根据实际使用需求，采用本领域其他已知Janus颗粒制备方法进行制备或采用市售Janus颗粒，其制备方法包括但不限于上述方法。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所述两亲性Janus颗粒是以疏水性聚苯乙烯作为种子，加入十二烷基硫酸钠(SDS)后超声分散；然后加入1
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氯癸烷(CD)；混合均匀后，加入苯乙烯(St)、二乙烯基苯(DVB)、丙烯酸(AA)和偶氮二异丁腈(AIBN)的十二烷基硫酸钠(SDS)混合液，再加入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种乳液滴微球栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将肿瘤化疗药物与显影剂混合，得到油相溶液；(2)加入含有两亲性Janus颗粒的水性溶液，剪切乳化，得到乳液滴微球。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述两亲性Janus颗粒包括含有如下物质中的至少一种的Janus颗粒，所述物质包括：聚丙交酯乙交酯
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚丙交酯
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙交酯
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯丙交酯
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聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇
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聚谷氨酸苄酯、聚异丙基丙烯酰胺
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聚丙烯酸、聚乙二醇
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聚己内酯
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聚甲基丙烯N,N
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二甲基氨基乙酯、聚氧化乙烯
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聚己内酯
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聚氧化乙烯、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚丙烯酸、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚丙烯酰胺、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚(N
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异丙基丙烯酰胺)、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚甲基丙烯酰胺、聚(苯乙烯
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二乙烯基苯)
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聚丙烯酸羟乙酯、聚(苯乙烯
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【专利技术属性】
技术研发人员：樊俊兵，赵玮，何晓峰，陶思建，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：