一种甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶微针贴片及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶微针贴片及其制备方法与应用，属于医药技术领域。本发明专利技术甲基丙烯酸酐MA与壳聚糖乙酸溶液反应制备得到甲基丙烯酰化壳聚糖CSMA水凝胶前体；将CSMA溶解于光引发剂溶液中，制备得到CSMA微针基质；将微针基质加载在微针模具上，填充模具微腔、模具背衬层，经干燥、紫外光照射后，将微针贴片从微针模具中分离出来，即得所述水凝胶微针贴片。本发明专利技术水凝胶微针贴片配方组成合理，制备过程简单、成本低、传输效率高、生物相容性好、机械性能良好、具有可调交联性能及药物缓释性能。性能及药物缓释性能。性能及药物缓释性能。

【技术实现步骤摘要】
一种甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶微针贴片及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶微针贴片及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]药物递送问题一直以来都是科学研究重点，药物的治疗效果与药物递送方式有着紧密的联系。药物经皮递送能够避免口服药物的首过效应和胃肠道反应，减轻患者的疼痛与恐惧心理，避免产生大量的医疗废物，因而被人们广泛应用于临床。但由于人体皮肤角质层的阻碍，传统药物的经皮递送效率低。因此，开发一种高效的、可穿透皮肤角质层的经皮递药系统具有重要意义。
[0003]微针技术是近年来新兴的一种递药系统。微针可以通过穿透角质层，产生微通道，从而可以将其负载的药物递送到皮肤内部。一般微针的高度为25～1000μm，该高度设计可以穿透角质层，但又巧妙地避免接触真皮层下的血管以及神经纤维，因此可以达到微创、无痛、无血的应用效果。
[0004]现有的微针种类有固体微针、空心微针、涂层微针、可溶解微针以及近几年发展起来的水凝胶微针。固体微针预处理形成的药物微通道因皮肤愈合导致药效降低，且固体微针存在针体断裂滞留人体带来的安全问题。空心微针需要使用数字化控制微机电系统制备，制作工艺复杂、成本高且存在使用时易堵塞针体等问题。涂层微针通过浸润等方式在针体外载药，存在载药量低以及针尖变钝、摩擦力大，而降低有效药物剂量等问题。可溶解微针由于针体可溶解，在使用过程中存在药物的生物利用度低、背衬层吸附药物等问题。作为一种近几年发展起来的新型微针，水凝胶微针避免了微针制备及应用过程中存在的多种问题，如制作工艺复杂、成本高、针体断裂滞留人体、药物释放过快及药物的生物利用度低等。
[0005]作为一种高效的经皮递药系统，水凝胶微针需同时具有高生物相容性、足够的机械强度及较高的药物装载量等多种特性。然而，现存的多数水凝胶材料不能满足上述基本要求。因此，开发一种适合制备水凝胶微针的基质具有重要意义。
[0006]水凝胶可分为天然水凝胶与合成水凝胶两大类。天然水凝胶如明胶等具有良好的生物相容性，但利用其制备出的水凝胶微针机械强度弱，不足以穿透人体表皮。此外，部分天然水凝胶水溶性差，需有机溶剂溶解后方可作为微针制备基质，降低了微针的生物相容性。合成水凝胶如甲基丙烯酸类聚合物、PVA
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PVP交联物等大多为天然水凝胶改性的产物，这类水凝胶既保留了天然水凝胶良好的生物相容性，同时也被赋予了较强的机械性能以及可调的降解性能。然而部分合成水凝胶微针需要高温等过程的制备，不利于药物的保存。
[0007]目前已有团队报道甲基丙烯酸类聚合物具有良好的生物相容性及可调的交联性能，可作为水凝胶微针的基质，如甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化透明质酸。然而，在制备微针的过程中，他们使用的微针基质浓度较高(JournalofControlledRelease,2021,336:537
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548)，含水率低，传输效率低。同时，部分基质在制备微针的过程中需要保持较高温度
以维持基质流变性(ACSNano,2020,14:5901
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5908)，使得微针制备过程复杂化。因此，开发一种制备过程简单、传输效率高、生物相容性好、机械性能良好、具有可调交联性能且可达到较高的载药量的水凝胶微针基质至关重要。
[0008]近年来，甲基丙烯酰化材料已在生物医学领域得到了广泛应用，如可注射水凝胶、微球材料、3D细胞打印基质、载药水凝胶等。然而，至今仍没有将甲基丙烯酰化壳聚糖材料应用于水凝胶微针制备及药物递送应用的相关报道。

技术实现思路

[0009]专利技术目的：本专利技术目的在于针对现有技术的不足，提供一种甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶微针贴片及其制备方法与应用。本专利技术水凝胶微针贴片配方组成合理，制备过程简单、成本低、传输效率高、生物相容性好、机械性能良好、具有可调交联性能及药物缓释性能。
[0010]技术方案：本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0011]本专利技术提供了一种甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶微针贴片，所述微针贴片是由甲基丙烯酸酐MA、密度≥0.4g/ml的高密度壳聚糖CS和光引发剂制得的微针基质，加载在微针模具上，经紫外光固化得到的。
[0012]优选地，所述高密度壳聚糖密度≥0.6g/ml。
[0013]本专利技术还提供了一种甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
[0014](1)将甲基丙烯酸酐MA与高密度壳聚糖CS乙酸溶液反应，制得甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶前体CSMA；
[0015](2)将步骤(1)的CSMA溶解于光引发剂溶液中，得到CSMA微针基质；
[0016](3)将步骤(2)的CSMA微针基质加载在微针模具上，填充模具微腔、模具背衬层，经干燥、紫外光照射后，将微针贴片从微针模具中分离出来，即得所述水凝胶微针贴片。
[0017]优选地，步骤(1)中，所述甲基丙烯酸酐MA与高密度壳聚糖乙酸溶液的加入量为：(0.08～2.8):40v/v，所述高密度壳聚糖乙酸溶液浓度为0.1～5％w/v。
[0018]优选地，步骤(2)中，所述光引发剂为光引发剂LAP、光引发剂907、光引发剂IHT
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PI659或光引发剂I2959其中至少一种。
[0019]进一步优选地，所述光引发剂的浓度为0.1～1％w/v。当光引发剂浓度进一步增大，超过本专利技术最大值时，虽然可以制备出微针，但是随着光引发剂的浓度增大，微针的细胞毒性越大。
[0020]优选地，所述CSMA微针基质浓度为2～5％w/v。当CSMA微针基质浓度低于本专利技术给出的下限数值2％，或者高于本专利技术给出的上限数值5％时，无法制备出相应的微针。
[0021]优选地，步骤(3)中，所述微针模具为聚二甲基硅氧烷PDMS模具。
[0022]进一步优选地，所述聚二甲基硅氧烷PDMS模具具有棱锥形孔状阵列，所述阵列棱锥底部边长为20～1000μm，每个针尖高度为25～1000μm。
[0023]本专利技术一个优选的实施例是，微针针体是四棱锥的形式，底部是300μm
×
300μm的正方形。
[0024]更进一步地，本专利技术采用抽真空法填充PDMS模具的微腔。
[0025]本专利技术还提供了所述甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶微针贴片在药物递送方面的应用。
[0026]壳聚糖(CS)是一种天然的碱性多糖，具有良好的生物相容性及抗菌性能。未修饰的CS由于存在分子间/分子内氢键，溶解性低，使其在生理环境中的应用受限。当用甲基丙烯酸酐(MA)对CS进行改性时，不仅可以通过破坏其分子间/分子内氢键增加溶解度，而且赋予了CS可紫外交联的特性。
[0027]目前，本领域未见直接将CSMA水凝胶作为微针基质制备微针贴片的报道。
[0028]中国专利CN201811419778.0“一种高强度甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶的制备方法”中提及：为了解决壳聚糖的水溶性，将壳聚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶微针贴片，其特征在于，所述微针贴片是由甲基丙烯酸酐MA、密度≥0.4g/ml的高密度壳聚糖CS和光引发剂制得的微针基质，加载在微针模具上，经紫外光固化形成的。2.根据权利要求1所述的水凝胶微针贴片，其特征在于，所述高密度壳聚糖密度≥0.6g/ml。3.根据权利要求1或2所述的水凝胶微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将甲基丙烯酸酐MA与高密度壳聚糖CS乙酸溶液反应，制得甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶前体CSMA；(2)将步骤(1)的CSMA溶解于光引发剂溶液中，得到CSMA微针基质；(3)将步骤(2)的CSMA微针基质加载在微针模具上，填充模具微腔、模具背衬层，经干燥、紫外光照射后，将微针贴片从微针模具中分离出来，即得所述水凝胶微针贴片。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲基丙烯酸酐MA与高密度壳聚糖乙酸溶液的加入量为：(0.08～2....

【专利技术属性】
技术研发人员：鞠艳敏，戴建君，代盼盼，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：