一种IL-11Rα靶向纳米药物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种IL

【技术实现步骤摘要】
一种IL
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11R
α
靶向纳米药物及其制备方法与应用


[0001]专利技术属于纳米药物，具体涉及一种IL
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11Rα靶向纳米药物及其制备方法与应用，可激活复发和患者来源的异种移植骨肉瘤模型的化疗。

技术介绍

[0002]骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是发生在青少年群体中最常见的恶性骨肿瘤，主要发病部位为股骨远端和胫骨近端。目前，手术及手术联合化疗是治疗骨肉瘤最有效的方法。然而，约40%
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50%的患者在手术切除后出现肿瘤复发、转移，导致预后不良，5年生存率还不足28%。辅助化疗的药物主要采用的是阿霉素（Dox）、顺铂或大剂量甲氨蝶呤。但是，由于化疗药物的肿瘤富集量低，且有心脏毒性、骨髓抑制等剂量限制性毒性，使得其临床效果大打折扣。
[0003]靶向递送化疗药物是改善包括骨肉瘤在内的不同肿瘤化疗效果的一种有效手段，在过去的几年里，研究人员开发了多种靶向策略用于OS的化疗，如利用双膦酸盐、透明质酸、核酸适配体、多肽和双靶向配体等为靶向配体。这些纳米载体包括脂质体、纳米凝胶、胶束和红细胞膜包被金属
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有机框架等。值得注意的是，尽管在靶向OS的纳米药物的开发方面做了大量工作，但大多数靶向药物，如骨靶向双膦酸盐、透明质酸、叶酸和cRGD肽，实际靶向能力差。除此之外，纳米药物的稳定性差和细胞内药物释放效率低是也是困扰OS的高效靶向治疗的问题。

技术实现思路

[0004]阿霉素（Dox）作为治疗骨肉瘤（OS）的临床一线药物，存在生物利用度低、系统毒性大等问题，并且Dox最成功的纳米药物，脂质体阿霉素（Doxil）也存在肿瘤处富集量低和/或在细胞内药物释放缓慢等问题，在OS治疗上和自由Dox相比几乎没有临床应用的优势。本专利技术公开了一种IL
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11Rα靶向纳米药物及其制备方法与应用，用于高效靶向并快速释放Dox到骨肉瘤细胞，通过Dox直接作用及IL11
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PDox与IL
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11Rα的结合减少IL
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11的结合，达到诱导OS细胞凋亡、抑制OS细胞的增殖和转移的目的。
[0005]本专利技术采用如下技术方案：一种IL
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11Rα靶向纳米药物，包括靶向聚合物囊泡与小分子药物；所述靶向聚合物囊泡中，靶向分子为IL11肽。优选的，小分子药物为阿霉素、铂药物或者甲氨蝶呤。
[0006]本专利技术中，靶向聚合物囊泡由靶向聚合物与非靶向聚合物自组装得到；所述靶向聚合物中，靶向分子为IL11肽。优选的，靶向聚合物为IL11
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亲水段
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P(疏水单体
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DTC)，非靶向聚合物为亲水段
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P(疏水单体
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DTC)
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PAsp或者亲水段
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P(疏水单体
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DTC)；其中DTC为现有含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体，其聚合形成PDTC疏水段。疏水单体为环酯单体、环碳酸酯单体，优选的，环碳酸酯单体为其他环碳酸酯单体，比如所述其他环碳酸酯单体包括三亚甲基环碳酸酯(TMC) ，所述环酯单体包括己内酯(ε
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CL)、丙交酯(LA) 或乙交酯(GA)；疏水单体聚合形成其他疏水段，比如PTMC疏水段。PDTC疏水段与其他疏水段组成聚合
物的疏水链段。优选的，亲水段为PEG。作为示例，本专利技术靶向聚合物与非靶向聚合物分别为IL11
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PEG
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P(TMC
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DTC)和PEG
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P(TMC
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DTC)
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PAsp，或者非靶向聚合物为PEG
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P(TMC
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DTC)。
[0007]本专利技术中，亲水段的分子量为1.5～15kg/mol，优选3～10kg/mol；疏水链段的分子量为10～30kg/mol，优选14～20kg/mol；PDTC疏水段的分子量为1～10kg/mol，优选1.5～6kg/mol；PAsp的分子量为亲水段的分子量的40%及以下，范围为0.5～3.5kg/mol。
[0008]本专利技术中，靶向聚合物囊泡中，靶向分子的密度为0～50%不包括0，优选为10～30%；靶向分子的密度指靶向聚合物与非靶向聚合物中，靶向聚合物的摩尔比例。
[0009]本专利技术中，将含有靶向聚合物与非靶向聚合物的溶液与小分子药物溶液混合，然后透析，得到IL
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11Rα靶向纳米药物；其中小分子药物装载于靶向聚合物囊泡中。优选的，含有靶向聚合物与非靶向聚合物的溶液中，溶剂为有机溶剂；小分子药物溶液中，溶剂为缓冲液。
[0010]本专利技术公开了上述IL
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11Rα靶向纳米药物在制备诱导癌症细胞凋亡、抑制癌症细胞的增殖和转移的药物中的应用。优选的，癌症细胞为OS细胞。
[0011]本专利技术公开了上述IL
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11Rα靶向纳米药物在制备治疗癌症比如骨肉瘤的药物中的应用。具体的：本专利技术公开了上述IL
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11Rα靶向纳米药物在制备治疗原位骨肉瘤的药物中的应用。
[0012]本专利技术公开了上述IL
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11Rα靶向纳米药物在制备治疗复发/转移骨肉瘤的药物中的应用。
[0013]本专利技术公开了上述IL
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11Rα靶向纳米药物在制备治疗异种移植骨肉瘤的药物中的应用。
[0014]与其他药物形成鲜明对比的是，本专利技术IL11
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PDox组肺部组织切片整个无肿瘤浸润，肺泡结构完整，证实IL11
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PDox在复发OS的肺转移方面具有出色的表现。用H&E染色对各组接受治疗的小鼠主要脏器进行了组织学分析。图像显示， IL11
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PDox组的心肌组织无明显异常，肝、脾、肾组织未见明显组织学损伤。此外，在第38天处死小鼠前取血检测小鼠血常规和血生化，结果发现，IL11
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PDox组的WBC（*p）和AST浓度（**p）显著降低，说明IL11
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PDox无明显血液毒性，还能保护小鼠免于出现肿瘤导致的炎症和肝功能异常。
[0015]基于二硫戊环功能化的聚三亚甲基碳酸酯的还原响应聚合物囊泡非常稳定，能够介导包括Dox在内的多类型药物在肿瘤细胞中的高效释放。值得注意的是，本专利技术中，表面密度为20%的IL11肽大大增强了Dox在143B骨肉瘤细胞中的毒性，以及在小鼠原位和复发的143B骨肉瘤模型及患者来源的异种移植（PDX）骨肉瘤中的特异性和抗骨肉瘤疗效。因此，IL
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11Rα靶向的纳米载体递送化疗药物为晚期骨肉瘤患者提供了一种潜在的治疗策略。
附图说明
[0016]图1为IL
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11Rα靶向的还原响应可逆交联的聚合物囊泡装本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种IL
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11Rα靶向纳米药物，包括靶向聚合物囊泡与小分子药物，其特征在于，所述靶向聚合物囊泡中，靶向分子为IL11肽。2.根据权利要求1所述IL
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11Rα靶向纳米药物，其特征在于，小分子药物为阿霉素、甲氨蝶呤或铂类药物；靶向聚合物囊泡由靶向聚合物与非靶向聚合物自组装得到；所述靶向聚合物中，靶向分子为IL11肽；靶向聚合物囊泡中，靶向分子的密度为0～50%不包括0。3.根据权利要求2所述IL
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11Rα靶向纳米药物，其特征在于，靶向聚合物为IL11
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亲水段
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P(疏水单体
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DTC)，非靶向聚合物为亲水段
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P(疏水单体
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DTC)
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PAsp或者亲水段
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P(疏水单体
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DTC)；其中DTC为含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体。4.根据权利要求3所述IL
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11Rα靶向纳米药物，其特征在于，疏水单体为环酯单体或环碳酸酯单体；亲水段为PEG。5.根据权利要求3所述IL
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【专利技术属性】
技术研发人员：孟凤华，江晶晶，杨靓，沙勇杰，钟志远，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：