化合物在TMEM16A激动剂中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种化合物，其作为TMEM16A激动剂，如通式I所示，其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，其中各个取代基如权利要求所限定。本发明专利技术还提供了制备通式I的化合物的方法：其包括在适合的条件下反应，形成酰胺键或酯键，所述药物组合物在制备通过激动TMEM16A治疗疾病的药物中应用；其中所述疾病为囊性纤维化、唾液腺功能障、干眼症、口腔干燥症、胆汁淤积性肝病、糖尿病、肠动力减退症、慢性阻塞性肺炎、哮喘、肺部感染。肺部感染。肺部感染。

【技术实现步骤摘要】
化合物在TMEM16A激动剂中的应用


[0001]本专利技术涉及以一种化合物，其能够作为TMEM16A的激动剂。本专利技术还提供了该类化合物用于腺体分泌障碍类疾病中的应用。

技术介绍

[0002]钙激活的氯通道(Calcium
‑
activated chloride channels，CaCCs)广泛分布在内皮细胞、上皮细胞、血细胞等非兴奋细胞，以及心肌细胞、神经细胞、血管平滑肌细胞等可兴奋细胞。跨膜蛋白16A(transmembrane protein 16A，TMEM16A)是CaCCs的分子学基础。
[0003]腺上皮细胞是指一些具有分泌功能的上皮细胞，其分泌活动受到Cl
–
通道的精细调控。顶膜Cl
–
通道的活性决定着分泌液和电解质的流向和速率。Cl
–
依赖性的分泌通常与细胞内 cAMP和Ca
2+
两个第二信使有关。目前认为，除了cAMP激活的CFTR介导Cl
–
分泌外， TMEM16A/CaCCs介导了Cl
–...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构如通式I所示，其特征在于，其作为TMEM16A激动剂，如通式I所示，其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，其中，R1独立地选自
‑
S
‑
R3或
‑
O
‑
R3；R2独立地选自
‑
NR5R6或
‑
O
‑
R7；R3独立地选自氢、氕、氘、氚、
‑
(C＝O)R4，单糖糖基、二糖糖基、多糖糖基、R4取代的单糖糖基、R4取代的二糖糖基、R4取代的多糖糖基；R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代；所述单糖糖基的糖是葡萄糖，甘露糖、半乳糖、果糖、阿拉伯糖，木糖，D
‑
核糖、脱氧核糖、鼠李糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、山梨糖醇；所述二糖糖基的糖是麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、纤维二糖、蔗糖、龙胆二糖、海藻二糖、蜜二糖、软骨素二糖、透明质二糖、菊粉二糖；所述多糖是至少2个单糖连接而成；R5、R6、R7独立地选自氢、氕、氘、氚、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代；
‑
NR5R6是氨基酸的氨基端的一个H被取代后形成基团，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。2.如权利要求1所述化合物、其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，其中所述R1是
‑
O
‑
R3；R2是
‑
O
‑
R7；R3独立地选自氢、氕、氘、氚、
‑
(C＝O)R4，单糖糖基、二糖糖基、多糖糖基、R4取代的单糖糖基、R4取代的二糖糖基、R4取代的多糖糖基；R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单
独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张璇，赵志君，
申请(专利权)人：河北中医学院，
类型：发明
国别省市：