抗体-药物缀合物制造技术

本发明专利技术涉及抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体
‑
药物缀合物


[0001]本专利技术涉及抗体
‑
药物缀合物，包含：(i)抗体或其抗原结合片段，(ii)包含特定重复单元的聚合物，所述重复单元包含氨基酸衍生物，其任选地通过接头共价结合至一个或多个生物活性部分，如小分子药物，和(iii)聚合物
‑
抗体接头部分，其共价结合至聚合物和抗体或其抗原结合片段。此外，本专利技术涉及包含抗体
‑
药物缀合物的药物组合物以及所述抗体
‑
药物缀合物在医学中的用途。

技术介绍

[0002]抗体药物缀合物(antibody drug conjugate，ADC)是一类高效的生物制药药物，其具有多种治疗用途。例如，在肿瘤学领域，ADC可用于使用抗体靶向癌细胞，细胞毒性药物通过接头连接至抗体。尽管有这些好处，但由于通常可以实现3
‑
4的低药物
‑
抗体比(drug
‑
to
‑
antibody ratio，DAR)，故ADC的开发受到了限制。通常，对于传统的ADC，每个接头只能将一种药物连接至抗体。该限定限制了ADC的治疗指数和可用于ADC的药物范围，因为只有高度细胞毒性的药物能够被利用。这也增加了患者不良反应的发生率。此外，迄今为止增加DAR的尝试已导致ADC的聚集，从而使其无效。
[0003]因此，需要能够支持高DAR但也具有理想的物理化学性能，例如高的水溶性和稳定性的新的ADC。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了含有特定的聚合物接头的ADC，其使得能够在水性溶液中具有良好的稳定性和高的溶解度。本专利技术中使用的特定的聚合物接头还能够支持高的DAR，并且能够将许多不同的生物活性分子(通常，4个或更多，8个或更多，优选12个或更多，更优选16个或更多，和最优选多达20个或更多的生物活性分子)缀合至单个抗体。如此高的DAR能够提高治疗指数。
[0005]此外，本专利技术ADC中使用的特定的聚合物还使得生物活性分子从缀合物的释放速率得到控制。该释放速率取决于ADC内共价的聚合物
‑
药物或接头
‑
药物键的降解。不同类型的共价连接会在不同的(例如)pH、酶条件下水解。
[0006]本专利技术的ADC中使用的特定的聚合物还使得多种不同类型的药物部分能够与聚合物缀合。这尤其对于使用两种或更多种活性剂实现靶向联合疗法会是有用的。联合疗法在肿瘤学和传染病的治疗中特别有用。联合疗法中使用的药物通常具有互补的作用方式和/或具有累加或协同的治疗效果。然而，使用多种药物的治疗方案总是复杂且密集。在给定的时间点频繁给药和同时施用几种不同的药物是司空见惯的。与更直接的方案相比，这种复杂的方案往往具有较低的患者依从性和耐受性。因此，将多种药物缀合至具有高DAR和有利的物理化学性能的单个抗体的能力为联合疗法提供了新的机会。
[0007]还令人惊讶地发现，即使在高DAR的情况下，用于本专利技术的ADC的特定聚合物也防止溶液中ADC的凝聚/聚集，并且与具有不同聚合物主链/接头的对照ADC相比具有改善的血
清稳定性。
[0008]因此，本专利技术提供了一种抗体
‑
药物缀合物，包含：
[0009](i)抗体或其抗原结合片段；
[0010](ii)包含式(I)的重复单元的聚合物：
[0011][0012]其中：
[0013]X选自O、NH、NR
A
和S；
[0014]Y选自C＝O、C＝NH、C＝NR
A
和C＝S；
[0015]R为氢或C1‑
20
烃基；
[0016]R
A
为C1‑
20
烃基；
[0017]每个Q独立地选自
‑
CH2(NMe(C＝O)CH2)
o
‑
、
‑
T1O(CH2CH2O)
s
T2‑
和
‑
T1O(CH2CH2CH2O)
s
T2‑
，其中，T1选自二价亚甲基(methylene)、亚乙基(ethylene)、亚丙基(propylene)或亚丁基(butylene)，并且T2选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，
[0018]o为0至100的整数；
[0019]s为0至150的整数；
[0020]x为1至6的整数；并且
[0021]每个Z独立地选自式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的基团：
[0022](i)(ii)
[0023](iii)
[0024](iv)(v)
[0025]其中，
[0026]当Z为式(i)或(ii)的基团时：
[0027]‑
AA
‑
为二价部分，使得
‑
AA
‑
H表示氨基酸的侧链；
[0028]每个L1为接头基团；并且
[0029]每个B为生物活性部分；
[0030]当Z为式(iii)的基团时：
[0031]‑
AA＝为三价部分，使得
‑
AA＝O表示氨基酸的侧链；
[0032]每个L2为接头基团；
[0033]每条虚线表示存在或不存在的键；
[0034]并且
[0035]每个B为生物活性部分；
[0036]当Z为式(iv)的基团时：
[0037]‑
AA
‑
为二价部分，使得
‑
AA
‑
CH＝CH2或
‑
AA
‑
C≡CH表示氨基酸的侧链；
[0038]每个L3为接头基团；
[0039]每条虚线表示存在或不存在的键；
[0040]并且
[0041]每个B为生物活性部分；并且
[0042]当Z为式(v)的基团时：
[0043]‑
AA
‑
为二价部分，使得
‑
AA
‑
N3表示氨基酸的侧链；
[0044]每个L3为接头基团；
[0045]每条虚线表示存在或不存在的键；
[0046]并且
[0047]每个B为生物活性部分；并且
[0048](iii)聚合物
‑
抗体接头，其共价结合至所述抗体和所述聚合物。
[0049]另一方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，包含根据本专利技术的抗药
‑
抗体缀合物和药学上可接受的赋形剂。
[0050]本专利技术进一步提供了根据任何本专利技术的抗体
‑
药物缀合物用于治疗有需要的患者的疾病或病症(condition)。
[0051]本专利技术进一步提供了一种治疗人类患者的如本文所定义的疾病或病症的方法，其中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体
‑
药物缀合物，包含：(i)抗体或其抗原结合片段；(ii)包含式(I)的重复单元的聚合物：其中：X选自O、NH、NR
A
和S；Y选自C＝O、C＝NH、C＝NR
A
和C＝S；R为氢或C1‑
20
烃基；R
A
为C1‑
20
烃基；每个Q独立地选自
‑
CH2(NMe(C＝O)CH2)
o
‑
、
‑
T1O(CH2CH2O)
s
T2‑
和
‑
T1O(CH2CH2CH2O)
s
T2‑
，其中，T1选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，并且T2选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，o为0至100的整数；s为0至150的整数；x为1至6的整数；并且每个Z独立地选自式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的基团：(i)(ii)(iii)(iv)(v)其中，当Z为式(i)或(ii)的基团时：
‑
AA
‑
为二价部分，使得
‑
AA
‑
H表示氨基酸的侧链；每个L1为接头基团；并且每个B为生物活性部分；当Z为式(iii)的基团时：
‑
AA＝为三价部分，使得
‑
AA＝O表示氨基酸的侧链；每个L2为接头基团；
每条虚线表示存在或不存在的键；并且每个B为生物活性部分；当Z为式(iv)的基团时：
‑
AA
‑
为二价部分，使得
‑
AA
‑
CH＝CH2或
‑
AA
‑
C≡CH表示氨基酸的侧链；每个L3为接头基团；每条虚线表示存在或不存在的键；并且每个B为生物活性部分；并且，当Z为式(v)的基团时：
‑
AA
‑
为二价部分，使得
‑
AA
‑
N3表示氨基酸的侧链；每个L3为接头基团；每条虚线表示存在或不存在的键；并且每个B为生物活性部分；并且(iii)聚合物
‑
抗体接头，其共价结合至所述抗体和所述聚合物。2.根据权利要求1所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，式(ii)的基团为式(vi)的基团：(vi)和/或式(iii)的基团为式(vii)的基团：(vii)和/或式(iv)的基团为式(viii)的基团：(viii)和/或式(v)的基团为式(ix)的基团：(ix)其中：
‑
AA
‑
、B和R如权利要求1所定义；
每个L4为接头基团；每个L5为接头基团；每个L6为接头基团；每个A独立地选自键、氨基酸、肽、磺酸酯、磺酰胺或焦磷酸二酯；每个X'独立地选自O、NH、NR
A
'和S；每个R'独立地为氢或C1‑
20
烃基；每个R
A
'独立地为C1‑
20
烃基；每个Q'独立地选自
‑
CH2(NMe(C＝O)CH2)
o'
‑
、
‑
T'1O(CH2CH2O)
s'
T'2‑
和
‑
T'1O(CH2CH2CH2O)
s'
T'2‑
，其中，每个T'1独立地选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，并且每个T'2独立地选自二价亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，其中，绘制的Q'部分的左侧共价结合至Y'部分，并且绘制的Q'部分的右侧共价结合至X'部分；每条虚线表示存在或不存在的键；每个o'独立地为0至100的整数；并且每个s'独立地为0至150的整数；当Q'为
‑
T'1O(CH2CH2O)
s'
T'2‑
和
‑
T'1O(CH2CH2CH2O)
s'
T'2‑
时，每个Y'独立地选自O、NH、NR
A
'和S，并且当Q'为
‑
CH2(NMe(C＝O)CH2)
o'
‑
时，每个Y'独立地选自
‑
(C＝O)
‑
O
‑
、
‑
(C＝O)
‑
S
‑
、
‑
(C＝O)
‑
NH和
‑
(C＝O)
‑
NR
A
'
‑
。3.根据权利要求1或2所述的抗体
‑
药物缀合物，其中：(a)
‑
AA
‑
H表示选自丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、鸟氨酸、羟色氨酸、高丝氨酸、高半胱氨酸、别苏氨酸、硒代半胱氨酸、硒代高半胱氨酸、α
‑
氨基甘氨酸、二氨基乙酸、2,3
‑
二氨基丙酸和α,γ
‑
二氨基丁酸的氨基酸的侧链；所述氨基酸的侧链优选地选自丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、赖氨酸和鸟氨酸，并且最优选为赖氨酸的侧链；或(b)
‑
AA＝O表示选自氨基
‑2‑
酮基丁酸、4
‑
乙酰苯丙氨酸和甲酰甘氨酸的氨基酸的侧链；(c)
‑
AA
‑
N3表示选自叠氮基赖氨酸、叠氮基鸟氨酸、叠氮基亮氨酸、叠氮基丙氨酸、叠氮基高丙氨酸、4
‑
叠氮基苯丙氨酸和4
‑
叠氮基甲基苯丙氨酸的氨基酸的侧链；或(d)
‑
AA
‑
CH＝CH2表示高烯丙基甘氨酸的侧链；或(e)
‑
AA
‑
C≡CH表示选自4
‑
乙炔基苯丙氨酸、4
‑
炔丙基氧基苯丙氨酸、炔丙基甘氨酸、4
‑
(2
‑
丙炔基)脯氨酸、2
‑
氨基
‑6‑
({[(1R,8S)
‑
双环[6.1.0]壬
‑4‑
炔
‑9‑
基甲氧基]羰基}氨基)己酸和高炔丙基甘氨酸的氨基酸的侧链。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，式(i)中的B、式(ii)中的L1和/或式(vi)中的L4通过所述氨基酸的侧链中的杂原子共价结合至AA部分。5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，所述聚合物
‑
抗体接头通过式(I)中的
‑
NR
‑
基团的氮原子或式(I)中的Y基团共价结合至所述聚合物。6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，所述聚合物
‑
抗体接头衍生自马来酰亚胺、单溴马来酰亚胺、乙烯基砜、双(砜)、丙二烯酰胺、脱氢丙氨酸、烯烃、全氟芳香族物质、茱莉亚子碱样的砜试剂、N
‑
羟基琥珀酰胺
‑
酯活化的羧酸酯物质、醛、酮、羟胺、炔烃和叠氮化物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，X为O或NH，并且Y为C＝O。8.根据权利要求2至7中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，Z为式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的基团，并且X'为O或NH，并且Y'为O或NH，优选地其中，X'为NH，并且Y'为O。9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，Q为
‑
CH2CH2O(CH2CH2O)
s
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2O(CH2CH2O)
s
CH2CH2CH2‑
，优选地其中，s为1至100。10.根据权利要求9所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，Q为
‑
CH2CH2O(CH2CH2O)
s
CH2CH2‑
，并且s为3、7、11、23或35。11.根据权利要求2至10中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，Z为式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的基团，并且Q'为
‑
CH2CH2O(CH2CH2O)
s
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2O(CH2CH2O)
s
CH2CH2CH2‑
，优选地其中，s为1至100。12.根据权利要求11所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，Z为式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的基团，并且Q为
‑
CH2CH2O(CH2CH2O)
s
CH2CH2‑
，并且s为3、7、11、23或35。13.根据权利要求2至12中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，Z为式(vi)、(vii)、(viii)或(ix)的基团，并且R'选自氢和C1‑6烷基，优选地其中，R'为氢、甲基、乙基或正丙基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中，每个生物活性部分
‑
B是相同的或者不同的，使得每个B
‑
H或B
‑
OH独立地选自小分子药物、肽、蛋白质、肽模拟物、抗体、抗原、DNA、mRNA、小干扰RNA、小发夹RNA、微小RNA、PNA、折叠体、碳水化合物、碳水化合物衍生物、非利平斯基分子、合成肽和合成寡核苷酸，优选小分子药物。15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中：(a)Z为式(ii)的基团，并且L1为式
‑
V1‑
L'
‑
V2‑
的接头部分，其中：V1选自其中
·
表示与
‑
AA
‑
的连接点；
··
表示与
‑
L'
‑
的连接点；Y1选自O、S和NH，并且优选为O；Y2选自O、S和NH，并且优选为O；R
A
为C1‑
20
烃基；v为1至100的整数，优选1至10；并且
虚线表示任选地存在的键；L'选自键、C1‑
20
亚烷基、C1‑
20
亚烯基、C1‑
20
亚炔基、C6‑
10
亚芳基(例如亚苯基或亚萘基)、C7‑
20
亚芳烷基、C3‑
10
亚环烷基、C4‑8杂亚环烷基、C5‑
10
杂亚芳基、C6‑
20
杂亚芳烷基、
‑
(O
‑
K)
i
‑
、
‑
(NH
‑
K)
i
‑
、
‑
(NR'
‑
K)
i
‑
、分子量为116Da至2000Da的聚酯、分子量为114Da至2000Da的聚酰胺、以及
‑
W
‑
部分，其中，H
‑
W
‑
OH为氨基酸或含有2至20个天然产生的或合成的氨基酸亚基的肽；V2选自
‑
OV
‑
、
‑
NHV
‑
、
‑
NR
A
V
‑
、
‑
SV
‑
、
‑
S
‑
、
‑
VS
‑
、
‑
OVS
‑
、
‑
NHVS
‑
、
‑
NR
A
VS
‑
、
‑
SVS
‑
、
‑
V
‑
(C＝O)
‑
、
‑
V
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
V
‑
NH(C＝O)
‑
、
‑
V
‑
NR
A
(C＝O)
‑
、
‑
V
‑
S(C＝O)
‑
、
‑
V
‑
(C＝NH)
‑
、
‑
V
‑
O(C＝NH)
‑
、
‑
V
‑
NH(C＝NH)
‑
、
‑
V
‑
NR
A
(C＝NH)
‑
、
‑
V
‑
S(C＝NH)
‑
、
‑
V
‑
(C＝NR
A
)
‑
、
‑
V
‑
O(C＝NR
A
)
‑
、
‑
V
‑
NH(C＝NR
A
)
‑
、
‑
V
‑
NR
A
(C＝NR
A
)
‑
、
‑
V
‑
S(C＝NR
A
)
‑
、
‑
OV
‑
(C＝O)
‑
、
‑
OV
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
OV
‑
NH(C＝O)
‑
、
‑
OV
‑
NR
A
(C＝O)
‑
、
‑
OV
‑
S(C＝O)
‑
、
‑
OV
‑
(C＝NH)
‑
、
‑
OV
‑
O(C＝NH)
‑
、
‑
OV
‑
NH(C＝NH)
‑
、
‑
OV
‑
NR
A
(C＝NH)
‑
、
‑
OV
‑
S(C＝NH)
‑
、
‑
OV
‑
(C＝NR
A
)
‑
、
‑
OV
‑
O(C＝NR
A
)
‑
、
‑
OV
‑
NH(C＝NR
A
)
‑
、
‑
OV
‑
NR
A
(C＝NR
A
)
‑
、
‑
OV
‑
S(C＝NR
A
)
‑
、
‑
NHV
‑
(C＝O)
‑
、
‑
NHV
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
NHV
‑
NH(C＝O)
‑
、
‑
NHV
‑
NR
A
(C＝O)
‑
、
‑
NHV
‑
S(C＝O)
‑
、
‑
NHV
‑
(C＝NH)
‑
、
‑
NHV
‑
O(C＝NH)
‑
、
‑
NHV
‑
NH(C＝NH)
‑
、
‑
NHV
‑
NR
A
(C＝NH)
‑
、
‑
NHV
‑
S(C＝NH)
‑
、
‑
NHV
‑
(C＝NR
A
)
‑
、
‑
NHV
‑
O(C＝NR
A
)
‑
、
‑
NHV
‑
NH(...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：斯皮雷亚有限公司，
类型：发明
国别省市：