抗CD40抗体组合治疗癌症制造技术

本公开涉及使用抗CD40抗体如SEA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD40抗体组合治疗癌症
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求于2020年4月27日提交的美国临时申请第63/016,247号的权益。前述的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本公开涉及使用治疗剂的组合治疗癌症。

技术介绍

[0004]癌症的治疗可涉及施用多于一种治疗剂。各种治疗剂已作为单一药剂或作为组合疗法使用进行了测试。
[0005]已测试抗CD40抗体作为治疗癌症的潜在治疗剂。CD40是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的成员，在包括正常和赘瘤性B细胞、交叉指状细胞、基底上皮细胞和癌瘤的多种细胞类型上表达。CD40与其配体/抗原CD40L(也称为CD154、gp39和TRAP)的相互作用诱导免疫反应。一些抗CD40抗体已经在临床试验中进行了测试，但迄今为止还没有一种被FDA批准。
[0006](派姆单抗(pembrolizumab))，由Merck and Co.,Inc.(Kenilworth NJ,USA)开发，是被FDA批准的抗体治疗剂。迄今为止，已被批准用于治疗多种肿瘤和癌症类型，包括某些黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和经典霍奇金淋巴瘤(cHL)等。的处方标签可在例如FDA的批准药物数据库查阅。
[0007]的活性成分派姆单抗是一种抗PD
‑
1抗体，它结合于其配体/抗原程序死亡受体1(PD
‑
1)并帮助免疫系统清除肿瘤细胞。PD
‑
1是一种免疫球蛋白超家族成员，并且在与其配体PD
‑
L1和/或PD
‑
L2接合时负向调节抗原受体信号传导。然而，一些癌症对抗PD
‑
1或抗PD
‑
L1治疗没有反应(Danaher P等人,J Immunother Cancer.2018年6月22日；6(1):63；Algazi等人,Cancer.2016年11月15日；122(21):3344
‑
3353)。

技术实现思路

[0008]本文描述了使用抗CD40抗体如SEA
‑
CD40和派姆单抗的组合治疗癌症的治疗方案。本文还描述了使用抗CD40抗体如SEA
‑
CD40、派姆单抗和一种或多种化学治疗剂的组合治疗癌症的治疗方案。所述一种或多种化学治疗剂可以包括例如吉西他滨(gemcitabine)和/或紫杉醇(paclitaxel)(或Nab
‑
紫杉醇)。是含有白蛋白结合型紫杉醇的紫杉醇商标名称。
[0009]SEA
‑
CD40是一种非岩藻糖基化或最低限度岩藻糖基化(“非岩藻糖基化”和“最低限度岩藻糖基化”在本公开中可互换使用)抗CD40抗体，有效激活先天免疫系统。SEA
‑
CD40正在临床试验NCT02376699中作为癌症治疗进行测试。
[0010]使用抗CD40抗体如SEA
‑
CD40和派姆单抗的组合治疗癌症的方法可以受益于协同
效应。例如，SEA
‑
CD40可以刺激初始先天免疫反应，而PD
‑
1/PD
‑
L1轴的阻断可以允许持续的适应性免疫反应。
[0011]使用抗CD40抗体如SEA
‑
CD40和派姆单抗的组合治疗癌症的方法还可以包括施用一种或多种化学治疗剂，例如吉西他滨和紫杉醇(或Nab
‑
紫杉醇)。是含有白蛋白结合型紫杉醇的紫杉醇商标名称。
[0012]在一个方面，本公开涉及一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向患有所述胰腺癌的患者：(i)在每个28天周期的第1天、第8天和第15天施用化学疗法，(ii)在每个28天周期的第3天施用包含抗CD40抗体的组合物，和(iii)在每个42天周期的第8天施用PD
‑
1抗体。
[0013]在一些实施方式中，所述抗CD40抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸1
‑
113的重链可变区和含有SEQ ID NO:2的氨基酸1
‑
113的轻链可变区，以及人类恒定区；其中所述人类恒定区在根据EU索引的残基N297处具有N
‑
糖苷连接糖链；并且其中所述组合物中少于20％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。在一些实施方式中，所述抗CD40抗体是SEA
‑
CD40变体。
[0014]在一些实施方式中，所述抗PD
‑
1抗体是派姆单抗、纳武单抗(nivolumab)、h409A11、h409A16、h409A17或AMP
‑
514。在一些实施方式中，所述抗PD
‑
1抗体是西米普利单抗(Cemiplimab)
‑
rwlc、斯巴达珠单抗(Spartalizumab)、AK105、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、多塔利单抗(Dostarlimab)、MEDI0680、匹利珠单抗(Pidilizumab)、AMP
‑
224或SHR
‑
1210。在一些实施方式中，所述抗PD
‑
1抗体包含含有SEQ IDNO:3
‑
5的CDR的轻链，和含有SEQ ID NO 8
‑
10的CDR的重链。
[0015]在一些实施方式中，包含抗CD40抗体的组合物中少于10％的N
‑
糖苷连接糖链具有岩藻糖残基。在一些实施方式中，包含抗CD40抗体的组合物中少于5％的N
‑
糖苷连接糖链具有岩藻糖残基。在一些实施方式中，包含抗CD40抗体的组合物中少于3％的N
‑
糖苷连接糖链具有岩藻糖残基。在一些实施方式中，包含抗CD40抗体的组合物中少于2％的N
‑
糖苷连接糖链具有岩藻糖残基。
[0016]在一些实施方式中，所述抗CD40抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:1的重链和含有氨基酸序列SEQ ID NO:2的轻链。在一些实施方式中，所述抗CD40抗体是SEA
‑
CD40。在一些实施方式中，所述抗CD40抗体是SEA
‑
CD40变体。
[0017]在一些实施方式中，所述抗PD
‑
1抗体的轻链具有包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的轻链可变区，并且所述抗PD
‑
1抗体的重链具有包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的重链可变区。在一些实施方式中，所述抗PD
‑
1抗体的轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且所述抗PD
‑
1抗体的重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:12。在一些实施方式中，所述抗PD
‑
1抗体是派姆单抗。在一些实施方式中，所述抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向患有所述胰腺癌的患者：(i)在每个28天周期的第1天、第8天和第15天施用化学疗法，(ii)在每个28天周期的第3天施用包含抗CD40抗体的组合物，以及(iii)在每个42天周期的第8天施用抗PD
‑
1抗体；其中所述抗CD40抗体：1)包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸1
‑
113的重链可变区和含有SEQ ID NO:2的氨基酸1
‑
113的轻链可变区，以及人类恒定区；其中所述人类恒定区在根据EU索引的残基N297处具有N
‑
糖苷连接糖链；并且其中所述组合物中少于20％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基；和/或2)是SEA
‑
CD40变体；并且其中所述抗PD
‑
1抗体包含含有SEQ ID NO:3
‑
5的CDR的轻链和含有SEQ ID NO 8
‑
10的CDR的重链。2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物中少于10％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述组合物中少于5％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述组合物中少于3％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述组合物中少于2％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:1的重链和含有氨基酸序列SEQ ID NO:2的轻链。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是SEA
‑
CD40。8.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是SEA
‑
CD40变体。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体的轻链具有包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的轻链可变区，并且其中所述抗PD
‑
1抗体的重链具有包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的重链可变区。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体的轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且其中所述抗PD
‑
1抗体的重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:12。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是派姆单抗。12.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是派姆单抗变体。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述化学疗法包含吉西他滨和/或紫杉醇。14.如权利要求13所述的方法，其中紫杉醇是nab
‑
紫杉醇。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体以10μg/kg施用。16.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体以30μg/kg施用。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体以400mg施用。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是静脉内施用的。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述胰腺癌是胰腺导管腺癌(PDAC)。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是静脉内施用的。21.如权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是皮下施用的。
22.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：(i)以每4周的周期向患有所述癌症的患者施用化学疗法，(ii)以每4周的周期向所述患者施用包含抗CD40抗体的组合物，以及(iii)以每3周或6周的周期向所述患者施用抗PD
‑
1抗体，其中所述化学疗法在每个4周周期的第1天、第8天、第15天施用，所述抗CD40抗体在每个4周周期的第3天施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在每个3周周期或6周周期的第8天施用；其中所述抗CD40抗体：1)包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸1
‑
113的重链可变区和含有SEQ ID NO:2的氨基酸1
‑
113的轻链可变区，以及人类恒定区；其中所述人类恒定区在根据EU索引的残基N297处具有N
‑
糖苷连接糖链；并且其中所述组合物中少于20％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基；和/或2)是SEA
‑
CD40变体；并且其中所述抗PD
‑
1抗体包含含有SEQ ID NO:3
‑
5的CDR的轻链和含有SEQ ID NO 8
‑
10的CDR的重链。23.如权利要求22所述的方法，其中所述组合物中少于10％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。24.如权利要求22或23所述的方法，其中所述组合物中少于5％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。25.如权利要求22
‑
24中任一项所述的方法，其中所述组合物中少于3％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。26.如权利要求22
‑
25中任一项所述的方法，其中所述组合物中少于2％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。27.如权利要求22
‑
26中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:1的重链和含有氨基酸序列SEQ ID NO:2的轻链。28.如权利要求22
‑
27中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是SEA
‑
CD40。29.如权利要求22
‑
26中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是SEA
‑
CD40变体。30.如权利要求22
‑
29中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体的轻链具有包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的轻链可变区，并且其中所述抗PD
‑
1抗体的重链具有包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的重链可变区。31.如权利要求22
‑
30中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体的轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且其中所述抗PD
‑
1抗体的重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:12。32.如权利要求22
‑
31中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是派姆单抗。33.如权利要求22
‑
30中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是派姆单抗变体。34.如权利要求22
‑
33中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体以每3周的周期施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在每个3周周期的第8天以200mg的剂量施用。35.如权利要求22
‑
33中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体以每6周的周期施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在每个6周周期的第8天以400mg的剂量施用。36.如权利要求22
‑
35中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是静脉内施用的。37.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：(i)以每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8周的周期向患有所述癌症的患者施用抗CD40抗体，其中所述周期包含所述抗CD40抗体的第一施用周期，
(ii)以每3周或每6周的周期向所述患者施用抗PD
‑
1抗体，其中所述周期包含所述抗PD
‑
1抗体的第一施用周期，其中所述抗CD40抗体的所述第一施用周期中的所述抗CD40抗体的第一次施用是在所述抗PD
‑
1抗体的所述第一施用周期中的所述抗PD
‑
1抗体的第一次施用之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天；其中所述抗CD40抗体：1)包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸1
‑
113的重链可变区和含有SEQ ID NO:2的氨基酸1
‑
113的轻链可变区，以及人类恒定区；其中所述人类恒定区在根据EU索引的残基N297处具有N
‑
糖苷连接糖链；并且其中所述组合物中少于20％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基；和/或2)是SEA
‑
CD40变体；并且其中所述抗PD
‑
1抗体包含含有SEQ ID NO:3
‑
5的CDR的轻链和含有SEQ ID NO 8
‑
10的CDR的重链。38.如权利要求37所述的方法，其中所述组合物中少于10％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述组合物中少于5％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。40.如权利要求37
‑
39中任一项所述的方法，其中所述组合物中少于3％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。41.如权利要求37
‑
40中任一项所述的方法，其中所述组合物中少于2％的N
‑
糖苷连接糖链包含岩藻糖残基。42.如权利要求37
‑
41中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:1的重链和含有氨基酸序列SEQ ID NO:2的轻链。43.如权利要求37
‑
42中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是SEA
‑
CD40。44.如权利要求37
‑
41中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是SEA
‑
CD40变体。45.如权利要求37
‑
44中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体的轻链具有包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的轻链可变区，并且其中所述抗PD
‑
1抗体的重链具有包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的重链可变区。46.如权利要求37
‑
45中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体的轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，并且其中所述抗PD
‑
1抗体的重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:12。47.如权利要求37
‑
46中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是派姆单抗。48.如权利要求37
‑
45中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是派姆单抗变体。49.如权利要求37
‑
48中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体以每2周、每4周、每6周或每8周的周期施用。50.如权利要求37
‑
49中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体以每4周或每8周的周期施用。51.如权利要求37
‑
50中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体以每4周的周期施用。52.如权利要求37
‑
51中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体以每3周的周期以200mg的剂量施用。53.如权利要求37
‑
51中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体以每6周的周期以400mg的剂量施用。
54.如权利要求37
‑
53中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体是静脉内施用的。55.如权利要求37
‑
54中任一项所述的方法，其中在第一周期中所述抗CD40抗体的第一次施用是在第一周期中所述抗PD
‑
1抗体的第一次施用之前2天、3天、4天、5天或6天。56.如权利要求37
‑
55中任一项所述的方法，其中在第一周期中所述抗CD40抗体的第一次施用是在第一周期中所述抗PD
‑
1抗体的第一次施用之前3天、4天或5天。57.如权利要求37
‑
56中任一项所述的方法，其中在第一周期中所述抗CD40抗体的第一次施用是在第一周期中所述抗PD
‑
1抗体的第一次施用之前5天。58.如权利要求37
‑
48中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体和所述抗PD
‑
1抗体是根据选自由以下组成的组的治疗方案在它们的第一周期中施用：所述抗CD40抗体在第1天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第2天第一次施用；所述抗CD40抗体在第1天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第3天第一次施用；所述抗CD40抗体在第1天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第4天第一次施用；所述抗CD40抗体在第1天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第5天第一次施用；所述抗CD40抗体在第1天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第6天第一次施用；所述抗CD40抗体在第1天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第7天第一次施用；所述抗CD40抗体在第1天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第8天第一次施用；所述抗CD40抗体在第2天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第3天第一次施用；所述抗CD40抗体在第2天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第4天第一次施用；所述抗CD40抗体在第2天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第5天第一次施用；所述抗CD40抗体在第2天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第6天第一次施用；所述抗CD40抗体在第2天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第7天第一次施用；所述抗CD40抗体在第2天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第8天第一次施用；所述抗CD40抗体在第3天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第4天第一次施用；所述抗CD40抗体在第3天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第5天第一次施用；所述抗CD40抗体在第3天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第6天第一次施用；所述抗CD40抗体在第3天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第7天第一次施用；所述抗CD40抗体在第3天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第8天第一次施用；所述抗CD40抗体在第4天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第5天第一次施用；所述抗CD40抗体在第4天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第6天第一次施用；所述抗CD40抗体在第4天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第7天第一次施用；所述抗CD40抗体在第4天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第8天第一次施用；所述抗CD40抗体在第5天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第6天第一次施用；所述抗CD40抗体在第5天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第7天第一次施用；所述抗CD40抗体在第5天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第8天第一次施用；所述抗CD40抗体在第6天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第7天第一次施用；所述抗CD40抗体在第6天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第8天第一次施用；以及所述抗CD40抗体在第7天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第8天第一次施用。59.如权利要求58所述的方法，其中所述抗CD40抗体在第1天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第3天第一次施用。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述抗CD40抗体在第1天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第5天第一次施用。61.如权利要求58所述的方法，其中所述抗CD40抗体在第1天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第8天第一次施用。62.如权利要求58所述的方法，其中所述抗CD40抗体在第3天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第5天第一次施用。63.如权利要求58所述的方法，其中所述抗CD40抗体在第3天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第8天第一次施用。64.如权利要求58所述的方法，其中所述抗CD40抗体在第5天第一次施用，并且所述抗PD
‑
1抗体在第8天第一次施用。65.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：(i)以每3周、每4周、每5周或每6周的周期向患有所述癌症的患者施用化学疗法，(ii)以每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8周的周期向患有所述癌症的患者施用抗CD40抗体，以及(iii)以每3周或每6周的周期向所述患者施用抗PD
‑
1抗体，其中在所述化学疗法的第一施用周期中的所述化学疗法的第一次施用是在所述抗CD40抗体的第一施用周期中的所述抗CD40抗体的第一次施用之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，其中在所述抗CD40抗体的第一施用周期中的所述抗CD40抗体的第一次施用是在所述抗PD
‑
1抗体的第一施用周期中的所述抗PD
‑
1抗体的第一次施用之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天；其中所述抗CD40抗体：1)包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸1
‑
113的重链可变区和含有SEQ ID NO:2的氨基酸1
‑
113的轻链可变区，以及人类恒定区；其中所述人类恒定区在根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：MSD国际有限公司，
类型：发明
国别省市：