TLR2调节剂化合物及其药物组合物和用途制造技术

本公开涉及调节Toll样受体(TLR)蛋白活性的化合物，包括激动剂或活化剂、部分激动剂和拮抗剂。特别感兴趣的是调节TLR2活性的化合物，以及使用此类化合物治疗癌症和其他与TLR2途径相关的病症的方法。途径相关的病症的方法。途径相关的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TLR2调节剂化合物及其药物组合物和用途


[0001]本公开涉及Toll样受体(TLR)蛋白的调节剂，并且特别是TLR2的调节剂，以及使用此类化合物治疗癌症和其他与TLR2途径相关的病症的方法。还提供了鉴定调节TLR2活性的化合物的方法。

技术介绍

[0002]先天免疫系统含有若干个种系编码的模式识别受体(PRR)家族，包括Toll样受体(TLR)、Nod样受体(NLR)、RIG
‑
1样受体(RLR)、细胞溶质DNA传感器(CDS)和C型凝集素(CLR)(Newton和Dixit 2012)。这些受体识别被称为病原体相关分子模式(PAMP)的微生物组分。PAMP是多种病原体(诸如细菌、真菌、寄生虫和病毒)上高度保守的分子结构。PAMP包括基于脂质的细菌细胞壁组分(诸如脂蛋白和脂多糖)、微生物蛋白组分(诸如鞭毛蛋白)、以及呈双链DNA和单链或双链RNA形式的病原体核酸。此外，一些PRR还识别从受损或垂死的细胞和组织中释放的被称为损伤相关分子模式(DAMP)的“自配体”。先天免疫系统的细胞通过产生参与清除病原体和受损组织的促炎细胞因子、趋化因子和共刺激分子来对PAMP和DAMP作出响应。此外，先天免疫响应基本上塑造了下游适应性免疫响应以生成更特异性和更持久的免疫(Hoebe等人2004；Pasare和Medzhitov 2005)。因此，利用先天免疫信号传导途径是一种有前景的对抗感染、免疫病症以及疾病(诸如癌症)的治疗策略。
[0003]TLR是一类经过充分研究的先天免疫受体，其识别多种基于脂质、蛋白质、核酸的PAMP和DAMP(Kawai和Akira 2011)。TLR与其特定配体的结合导致先天免疫响应的激活，并且通过激活抗原呈递细胞(APC)和通过扩增效应B
‑
和T
‑
效应细胞来引发适应性免疫响应(Pasare和Medzhitov 2005；MacLeod和Wetzler 2007)。若干研究已经证明，用特定配体及其组合刺激TLR微调适应性免疫响应。此外，癌细胞中的异常TLR表达和肿瘤中鉴定的若干种TLR多态性表明了TLR在癌症中的作用(El
‑
Omar等人2008；Kutikhin 2011；Mandal等人2012)。表达TLR的免疫细胞浸润到肿瘤微环境中进一步暗示了TLR和癌症的重要性(Bennaceur等人2009；Sato等人2009)。然而，TLR在癌症中的确切贡献仍有待理解。TLR的激活可以通过促进癌细胞细胞凋亡或促进肿瘤进展和存活来发挥相反的作用(Huang等人2008)。总体而言，TLR是用于开发新型且有效治疗剂的有前景的靶标(Kanzler等人2007；Wang等人2008；So和Ouchi 2010)。已经鉴定了TLR的若干种小分子激动剂以用作免疫刺激剂以增强对癌症的免疫力(Meyer和Stockfleth 2008)。
[0004]在TLR中，TLR2需要与TLR1或TLR6异源二聚化以被细菌酰化的脂蛋白激活。一种广泛认可的激活TLR1/TLR2的激动剂是PAM3CSK4和细菌二酰化的脂蛋白，诸如MALP
‑
2刺激TLR2/TLR6[Muhlradt等人，J.Exp.Med.1997,185:1951])。

技术实现思路

[0005]仍需要新型TLR2调节剂、鉴定新型TLR2调节剂的方法和相关的治疗方法。因此，在一个方面，本文提供了式(IA)的化合物：
[0006][0007]或其药学上可接受的盐，其中R、L1和G如本文所定义。
[0008]在另一个方面，本文提供了一种用于调节有需要的受试者的Toll样受体2(TLR2)蛋白或TLR2介导的途径或系统的活性的方法，其包括向受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0009]在另一个方面，本文提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的TLR2蛋白介导的病症的方法，其包括向受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
[0010]图1示出了合成方案1和2。
[0011]图2示出了合成方案3、4、5和6。
[0012]图3示出了合成方案7。
[0013]图4示出了合成方案8和9。
[0014]图5示出了合成方案10和11。
[0015]图6示出了合成方案12。
[0016]图7描绘了口服给药研究的概述。
[0017]图8描绘了响应于检查点疗法与组合抗生素/检查点疗法的平均肿瘤体积。
具体实施方式
[0018]本公开涉及Toll样受体(TLR)蛋白的调节剂，并且特别是TLR2的调节剂，以及使用此类化合物治疗癌症和其他与TLR2途径相关的病症的方法。还提供了鉴定激活TLR2或充当TLR2的激动剂的组合物的方法。
[0019]本专利技术的化合物
[0020]在一个方面，本文提供了式(I)的化合物：
[0021][0022]或其药学上可接受的盐，其中：
[0023]R为取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的
[0024]L1为
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
CH(CF3)
‑
或
–
CF2‑
；
[0025]G为：
[0026][0027][0028]X为
‑
NH(CH2)
m CH3、
‑
NH(CH2)
m
‑
(取代的或未取代的Ph)或
[0029][0030]Z为CH或N，前提条件是任何一个环上不超过一个Z为N；
[0031]L2为键、
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
或
–
(C＝O)NH
‑
；
[0032]Y为
‑
H、取代的或未取代的C1‑
16
烷基、C1‑
16
烷基
‑
(取代的或未取代的Ph)、
‑
NH(CH2)
m
CH3或取代的或未取代的C3‑
10
环烷基；
[0033]W为H、羟基、
‑
OCH3、
‑
O(CH2)
m
CH3、
‑
NH(C＝O)CH3‑
NH(C＝O)(CH2)
m
CH3、
–
(C＝O)
‑
NH(CH2)
m
CH3、取代的或未取代的C1‑
16
烷基、C1‑
16
烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R为取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的或
取代的或未取代的L1为键、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
CH(CF3)
‑
、
–
CF2‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
NHCH2‑
、五元亚杂环基、五元亚杂芳基或G为：
X为
‑
NH(CH2)
m
CH3、
‑
NH(CH2)
m
‑
(取代的或未取代的Ph)或Z为CH或N，前提条件是任何一个环上不超过一个Z为N；每个Z1独立地为
‑
CH2‑
或
‑
C(＝O)
‑
；每个Z2独立地为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NH
‑
；L2为键、
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、
–
(C＝O)NH
‑
或
‑
(C＝O)O
‑
；Y为
‑
H、取代的或未取代的C1‑
16
烷基、C1‑
16
烷基
‑
(取代的或未取代的Ph)、
‑
NH(CH2)
m
CH3、
‑
SO2(CH2)
13
CH3或取代的或未取代的C3‑
10
环烷基；W为H、羟基、
‑
OCH3、
‑
O(CH2)
m
CH3、
‑
NH(C＝O)CH3‑
NH(C＝O)(CH2)
m
CH3、
–
(C＝O)
‑
NH(CH2)
m
CH3、取代的或未取代的C1‑
16
烷基、C1‑
16
烷基
‑
(取代的或未取代的Ph)、
‑
NH(CH2)
m
CH3、
‑
N((CH2)
m
CH3)2、
‑
N(CH3)(Y)或取代的或未取代的C3‑
10
环烷基；
每个m独立地为1
‑
16；每个n独立地为1
‑
3；并且每个p独立地为3
‑
8；前提条件是所述式(I)的化合物不是：前提条件是所述式(I)的化合物不是：2.如权利要求1所述的化合物，其中G为3.如权利要求1所述的化合物，其中G为4.如权利要求1所述的化合物，其中G为
5.如权利要求1所述的化合物，其中G为5.如权利要求1所述的化合物，其中G为6.如权利要求1所述的化合物，其中G为7.如权利要求1所述的化合物，其中G为8.如权利要求1所述的化合物，其中G为9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为取代的或未取代的或取代的或未取代的10.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中R为取代的或未取代的取代的或未取代的或取代的或未取代的11.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中R为8中任一项所述的化合物，其中R为12.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中R为取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的
取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的取代的或未取代的或取代的或未取代的13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1为
‑
CO
‑
或
–
SO2‑
。14.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中L1为键。15.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中L1为五元亚杂环基或五元亚杂芳基。16.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中L1为为17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L2为(
‑
CH2‑
)
m
或
‑
CO
‑
。18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为1。19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m为1。20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中p为5
‑
8。21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z的至少一个实例为N。22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个Z2独立地为
‑
O
‑
或
‑
S
‑
。23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W为H、羟基或
‑
OCH3。24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为
‑
NH(CH2)
m
CH3。25.如权利要求1所述的化合物，其具有式(II)、(III)、(IV)或(V)的结构：
26.如权利要求25所述的化合物，其具有式(II)的结构，其中L2为
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
SO2‑
或
‑
CO
‑
。27.如权利要求26所述的化合物，其选自以下化合物：
及其药学上可接受的盐。28.如权利要求25所述的化合物，其具有式(III)的结构，其中W为H。29.如权利要求28所述的化合物，其选自以下化合物：
及其药学上可接受的盐。30.如权利要求25所述的化合物，其具有式(IV)的结构，其中：W为
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
O(CH2)
m
CH3、
‑
NH(C＝O)CH3或NH(C＝O)(CH2)
m
CH3，且每个m独立地为4
‑
15。31.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯多佛，
申请(专利权)人：轴向治疗公司，
类型：发明
国别省市：