用于治疗和预防孤独症及相关障碍的肠选择性螯合剂制造技术

本公开内容涉及用于治疗和预防孤独症及相关障碍的肠选择性螯合剂，描述了用于通过微生物代谢物的体内螯合和排泄来治疗神经障碍及相关症状的方法和组合物。这些代谢物与神经障碍(例如孤独症和帕金森病)以及与这样的障碍相关的肠渗透性过高(肠漏)和胃肠共病相关。碍相关的肠渗透性过高(肠漏)和胃肠共病相关。碍相关的肠渗透性过高(肠漏)和胃肠共病相关。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗和预防孤独症及相关障碍的肠选择性螯合剂
[0001]本申请是申请号为201880034095.5的专利技术名称为“用于治疗和预防孤独症及相关障碍的肠选择性螯合剂”的中国专利申请的分案申请，原申请是2018年03月31日提交的PCT国际申请PCT/US2018/025607于2019年11月22日进入中国国家阶段的申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2017年3月31日提交的美国临时申请序列号62/480,039的权益，其在此明确地通过引用整体并入。


[0004]本公开内容涉及治疗、抑制或改善神经障碍(neurological disorder)(例如孤独症(autism))以及相关病理状况(包括肠渗透性过高(intestinal hyperpermeability)或肠漏(leaky gut))的行为症状的方法。

技术介绍

[0005]不可吸收、不可消化、生物相容性的聚合物已被用于通过靶向肠中胆固醇和游离磷酸根的吸附来降低胆固醇和全身性磷酸根水平。这些产品是生物相容性的离子交换树脂，其不以任何显著的程度被吸收，并且在结合其靶分子之后从胃肠(gastrointestinal，GI)道排出。例如，离子交换树脂考来烯胺(cholestyramine)已被用于螯合(sequester)作为胆固醇衍生物的胆汁酸以降低胆固醇。另外，已经研究了不可吸收、不可消化、生物相容性的活性炭制剂(activated carbon preparation)以抵消在中毒和药物过量中毒素的影响(例如，Dillon et al.(1989),Ann.Emerg.Med.18(5):547
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52；Kieslichova et al.(2018),Transplantation Proc.50:192
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197)以及在慢性肾病的治疗中的尿毒症毒素的影响(例如，Schulman et al.(2016),BMC Nephrology 17:141)。例如，已经开发了活性炭颗粒制剂并将其用于延迟患有慢性肾病的对象中的透析，但是这种方法的临床效用尚未得到全面认可，多种元分析已经表明没有明确的临床益处，并且在美国的后期临床试验未能证明效力。

技术实现思路

[0006]在一个方面中，本专利技术提供了螯合剂组合物，其用于治疗具有与肠渗透性过高(或肠漏)或肠生态失调(intestinal dysbiosis)相关的神经障碍的行为症状的对象。这些组合物包含不可被对象的消化道消化和吸收的多种生物相容性颗粒和/或聚合物。螯合剂组合物与存在于对象的消化道中的至少一种肠代谢物的至少一部分结合以形成螯合剂
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代谢物络合物(sequestrant
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metabolite complex)，其可包含共价或非共价键。由于螯合剂
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代谢物络合物的形成，肠代谢物随着螯合剂组合物从消化道中清除，而不是与消化道的组织相互作用或被其吸收。被螯合剂组合物结合的肠代谢物与行为症状的发生或存在相关，并且因此，清除肠代谢物有助于治疗行为症状和神经障碍。
[0007]在另一方面中，本专利技术提供了治疗具有与肠渗透性过高或肠生态失调相关的神经
disease)、阿尔茨海默病的路易体变体(Lewy body variant of Alzheimer
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s disease)、多系统萎缩(multiple system atrophy)、单纯性自主神经衰竭(pure autonomic failure)；或其任意组合。
[0014]在前述各个方面中，在一些实施方案中，行为症状选自：震颤(tremor)；麻痹(paralysis)；运动障碍(dyskinesia)；重复性行为(repetitive behavior)；交际症状(communicative symptom)；认知障碍(cognitive disorder)；刻板行为(stereotyped behavior)；对物理对象的依恋(attachment to physical objects)；失语症(aphasia)；强迫性行为(obsessive behavior)；不寻常或不适当的身体语言(unusual or inappropriate body language)、手势(gesture)和/或面部表情和/或感觉运动问题(facial expressions and/or sensorimotor issues)；对其他人缺乏兴趣(lack of interest in other people)；缺乏移情(lack of empathy)；难以掌握非语言暗示(difficulty grasping nonverbal cues)；触摸厌恶(touch aversion)；难以社会化(difficulty in socialization)；言语迟缓(speech delay)；异常的声音音调或音高(abnormal vocal tone or pitch)；声音重复(vocal repetition)；持续症(perseveration)；交谈困难(conversational difficulty)；沟通需求或期望困难(difficulty communicating needs or desires)；不能理解简单的陈述或问题(inability to understand simple statements or questions)；难以处理语言潜台词(difficulties in processing language subtext)；对不寻常对象的着迷依恋(obsessive attachment to unusual objects)；心不在焉(preoccupation)；无法忍受惯例或环境的变化(intolerance of changes in routine or environment)；笨拙(clumsiness)；异常的姿势(abnormal posture)；奇怪的移动方式(odd ways of moving)；对特定对象的迷恋(fascination with particular objects)；对感觉输入的高反应性或低反应性(hyper
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or hypo
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reactivity to sensory input)；以及临床易激惹(clinical irritability)。
[0015]在前述各个方面中，在一些实施方案中，神经障碍是孤独症谱系障碍，并且行为症状选自：重复性行为、交际症状、刻板行为和临床易激惹。
[0016]在前述各个方面中，在一些实施方案中，对象未患有临床焦虑或焦虑障碍。
[0017]在前述各个方面中，在一些实施方案中，对象未患有慢性肾病。
[0018]在前述各个方面中，在一些实施方案中，肠代谢物选自：4
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乙基苯酚(4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.治疗有效量的活性炭螯合剂组合物在制备用于在对象中治疗神经障碍的行为症状的药物中的用途，其中所述活性炭螯合剂组合物与所述对象消化道中存在的至少一种肠代谢物的至少一部分结合，以形成螯合剂
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代谢物络合物，从而使得所述螯合剂
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代谢物络合物从消化道中清除；其中所述至少一种肠代谢物为3
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吲哚硫酸酯，并且所述行为症状选自重复性行为、刻板行为、强迫行为、社交缺陷、临床易激惹和抑郁；其中所述活性炭螯合剂组合物包含多种生物相容性颗粒，所述生物相容性颗粒不可被所述对象的消化道吸收；并且其中所述治疗有效量减轻所述行为症状。2.权利要求1所述的用途，其中：所述行为症状选自重复性行为、刻板行为、社交交流缺陷、临床易激惹和抑郁。3.权利要求1或2所述的用途，其中：所述对象未患有慢性肾病。4.权利要求1或2所述的用途，其中：所述对象未患有临床焦虑或焦虑障碍。5.权利要求1或2所述的用途，其中：所述活性炭螯合剂组合物与所述对象消化道中存在的另外的肠代谢物的至少一部分结合以形成螯合剂
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代谢物络合物，从而使得所述螯合剂
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代谢物络合物从消化道中清除，其中所述另外的代谢物选自：4
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乙基苯酚(4
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EP)、硫酸4
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乙基苯酯(4
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EPS)、对甲酚(PC)、硫酸对甲酚酯(PCS)和3
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羟基吲哚。6.权利要求1或2所述的用途，其中：所述活性炭螯合剂组合物包含球形活性炭颗粒，所述球形活性炭颗粒具有通过吸附比表面测试(BET)法确定的至少500m2/g的最小平均比表面积和通过吸附比表面测试(BET)法确定的小于4000m2/g的最大平均比表面积。7.权利要求6所述的用途，其中：所述活性炭螯合剂组合物包含球形活性炭颗粒，所述球形活性炭颗粒具有至少0.005mm的最小平均颗粒直径和小于1.5mm的最大平均颗粒直径。8.权利要求1或2所述的用途，其中：所述活性炭螯合剂组合物在出现神经障碍的行为症状后施用。9.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：安托尼，
申请(专利权)人：轴向治疗公司，
类型：发明
国别省市：