合成亚烷基二元酸单酯的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成亚烷基二元酸单酯的方法。该方法为在水解酶的作用下，使亚烷基二元羧酸与酯供体发生反应，得到亚烷基二元酸单酯；酯供体为饱和脂肪醇和/或相应的酯。本申请利用生物酶催化技术，采用酶将亚烷基二元羧酸类底物进行高选择性地转换，获得亚烷基二酸单酯，这种酶催化合成方法的工艺条件稳定，反应条件温和，合成过程操作简单、容易实施、污染较低，且反应选择性良好，能够避免产生不需要的二酯副产物，易于分离提纯。易于分离提纯。

【技术实现步骤摘要】
合成亚烷基二元酸单酯的方法


[0001]本专利技术涉及有机中间体合成领域，具体而言，涉及一种合成亚烷基二元酸单酯的方法。

技术介绍

[0002]长链脂肪二元酸及其衍生物是精细化工中的重要中间体，常用于合成药物、高级香料、航空润滑油、高性能尼龙工程塑料等材料，同时也被用作药物和杀虫剂的重要材料（J. Chem. Research
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S. 2000, 282
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283）。
[0003]当前在医药领域中，长链脂肪二元酸单酯常被用于开发药代动力学表现更优良的药物，其中，长链亚烷基二元酸单叔丁酯是其中一种颇具代表性的药物合成中间体。例如，用于医药研发和合成的十六烷基二酸单叔丁酯，是合成德谷胰岛素的中间体，通过谷氨酸连接子引入十六碳脂肪二酸侧链后，使得胰岛素分子在血液循环种能与白蛋白可逆性结合，大大增加降低血糖的作用时效。同类的十八烷基二酸单叔丁酯，则是合成胰高血糖素样肽GLP
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1的类似物（索马鲁肽）所需的重要中间体（J. Med. Chem. 2015, 58 (18), 7370
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7380）。
[0004]最近Thomas等人，也在关于口服超长效胰岛素类似物的报道（J. Med. Chem. 2021, 64, 616
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628）中提出，将由十八烷二元酸或二十碳二元酸制备的白蛋白结合侧链，连接到B29位置的赖氨酸上，可使药物获得超长药代动力学曲线，成为新型胰岛素替代药物（临床II期）开发起到关键作用。在该项研究中，二十碳二酸单叔丁酯是重要的反应原料。
[0005]在有机合成中，羧酸的酯化是一类十分重要的反应，然而使用简单、温和条件选择性单酯化二羧酸的报道数量仍较为有限。中国专利申请201910081610.1报道了一种高选择性的方法制备脂肪二元酸的单叔丁酯，可使单叔丁酯的收率达70%，但该方法共需要四步合成，同时也需要以浓硫酸为催化剂，操作过程及后处理较为繁琐。专利EP 3199546A1报道了长链二元酸的单酯化，但主要缺点在于收率低，仅33%。
[0006]专利WO2016/077518中报道了十八烷二酸单酯化方法，用于十八烷二酸
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（苯基甲基）酯，收率为49%。该反应是通过在甲苯中回流十八烷二酸至完全溶解，再加入N,N
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二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛过夜回流进行制备。
[0007]公开号为CN112939771A中国专利申请提供了一种合成方法，以长链亚烷基二酸为底物，先与草酰氯反应生成单酰氯，再用叔丁醇与酰氯基团发生反应，生成长链烷基二酸单叔丁酯。以制备十八烷基二酸单叔丁酯为例，粗品收率为70％，柱层析后产品纯度可达98.8%。该合成方法需使用具有高毒性和腐蚀性的草酰氯、浓硫酸作催化剂，需要使用THF、DCM、DMF等有机溶剂，同时涉及低温、加热、惰性气体保护等反应条件。
[0008]而酶催化转化这一工业生物技术有望实现工艺上的改善，用于开发简单、温和、高效的方法来合成单酯。在Silvia等人的报道中，固定化水解酶被用于酯化乙二醇获得单酯及二酯（Enzyme Mrcrob. Technol., 1997, vol. 20, 102
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106）。在叔丁醇和二甲基亚砜混合溶剂（DMSO/ButOH =1：9 v/v）、60度条件下，固定化酶也被用于低聚果糖单酯的制备
（Food Chemistry. 2013, 138, 1884
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1891）。
[0009]但这些研究中，均未涵盖长链脂肪二元酸。因较高的合成难度，亚烷基二酸单酯类中间体，市场价格普遍很高。因此，开发将长链烷基二元酸进行单酯化的合成方法及工艺，具有重要的研究及应用价值。

技术实现思路

[0010]本专利技术的主要目的在于提供一种合成亚烷基二元酸单酯的方法，以解决现有技术中亚烷基二元酸单酯合成难度大、成本较高的问题。
[0011]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种合成亚烷基二元酸单酯的方法，该方法具体为：在水解酶的作用下，使亚烷基二元羧酸与酯供体发生反应，得到亚烷基二元酸单酯；酯供体为饱和脂肪醇和/或相应的酯。
[0012]进一步地，亚烷基二元羧酸含有8个或者以上碳原子；优选的，亚烷基二元羧酸为单链亚烷基二元羧酸；更优选的，亚烷基二元羧酸含有12~25个碳原子。
[0013]进一步地，酯供体为碳原子数为2~6的饱和脂肪醇或者相应的酯，更优选的，酯供体为叔丁醇、甲酸叔丁酯和乙酸叔丁酯中的任意一种或者多种，更进一步优选酯供体为叔丁醇。
[0014]进一步地，水解酶包括CALA，优选的， CALA选自Novocor ADL和Merck
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62287中的任意一种或者多种；优选的，水解酶的重量为亚烷基二元羧酸重量的0.13~0.8倍。
[0015]进一步地，水解酶为固定化水解酶，优选的，固定化水解酶的载体选自LX109S环氧树脂、LX1000HA树脂、NKA9大孔树脂中的任意一种或者多种；优选的，每克载体上水解酶的负载量为60mg~80mg。
[0016]进一步地，水解酶选自CALA，载体选自LX109S环氧树脂。
[0017]进一步地，固定化水解酶的重量为亚烷基二元羧酸重量的2~10倍。
[0018]进一步地，酯供体的摩尔量为亚烷基二元羧酸摩尔量的10~370倍。
[0019]进一步地，反应在溶剂中进行，溶剂选自包括甲叔醚、正庚烷、叔丁醇、乙酸叔丁酯和环己烷中的任意一种或者多种，更进一步优选溶剂为叔丁醇。
[0020]优选的，溶剂的体积为亚烷基二元羧酸体积的20~100倍。
[0021]进一步地，反应的温度为20~60℃，优选为25~40℃；优选的，反应时间为20~100h。
[0022]应用本专利技术的技术方案，利用生物酶催化技术，采用酶将亚烷基二元羧酸类底物进行高选择性地转换，获得亚烷基二酸单酯，这种酶催化合成方法的工艺条件稳定，反应条件温和，合成过程操作简单、容易实施、污染较低，且反应选择性良好，能够避免产生不需要的二酯副产物，易于分离提纯。
具体实施方式
[0023]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。
[0024]如本申请
技术介绍
所分析的，现有技术中存在亚烷基二元酸单酯合成难度大、成本较高的问题，为了解决该问题，本申请提供了一种合成亚烷基二元酸单酯的方法，即在水解酶的作用下，使亚烷基二元羧酸与酯供体发生反应，得到亚烷基二元酸单酯；其中酯供体
为饱和脂肪醇和/或相应的酯。
[0025]本申请利用生物酶催化技术，采用酶将亚烷基二元羧酸类底物进行高选择性地转换，获得亚烷基二酸单酯，这种酶催化合成方法的工艺条件稳定，反应条件温和，合成过程操作简单、容易实施、污染较低，且反应选择性良好，能够避免产生不需要的二酯副产物，易于分离提纯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成亚烷基二元酸单酯的方法，其特征在于，在水解酶的作用下，使亚烷基二元羧酸与酯供体发生反应，得到亚烷基二元酸单酯；所述酯供体为饱和脂肪醇和/或相应的酯。2.根据权利要求1所述的合成亚烷基二元酸单酯的方法，其特征在于，所述亚烷基二元羧酸为单链亚烷基二元羧酸。3.根据权利要求2所述的合成亚烷基二元酸单酯的方法，其特征在于，所述亚烷基二元羧酸含有12~25个碳原子。4.根据权利要求1所述的合成亚烷基二元酸单酯的方法，其特征在于，所述酯供体为碳原子数为2~6的饱和脂肪醇或者相应的酯。5.根据权利要求4所述的合成亚烷基二元酸单酯的方法，其特征在于，所述酯供体为叔丁醇、甲酸叔丁酯和乙酸叔丁酯中的任意一种或者多种。6.根据权利要求1所述的合成亚烷基二元酸单酯的方法，其特征在于，所述水解酶包括CALA，所述水解酶的用量为所述亚烷基二元羧酸重量的0.13~0.8倍。7.根据权利要求6所述的合成亚烷基二元酸单酯的方法，其特征在于，所述CA...

【专利技术属性】
技术研发人员：张娜，李响，黄鑫，姜宇峰，张雪，
申请(专利权)人：凯莱英生命科学技术天津有限公司，
类型：发明
国别省市：