一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了式A所示的苯并咪唑类化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，还提供了该苯并咪唑类化合物的制备方法；所述苯并咪唑类化合物能够有效抑制急性髓系白血病细胞的增殖，可用于制备治疗急性髓系白血病药物。血病药物。血病药物。血病药物。

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]苯并咪唑是一种含有两个氮原子的苯并杂环结构，最初是因为其为维生素12的重要组成部分而被关注。苯并咪唑的特殊芳香体系使其易与生物体内的受体和酶等形成氢键，与金属离子配位以及发生π
‑
π相互作用等。因此苯并咪唑结构作为一种优势骨架在药学领域得到了广泛的研究。多年来的研究表明，含苯并咪唑结构的化合物具有广泛的生物活性，如作为金属泵抑制剂、组胺受体拮抗剂、抗寄生虫、抗惊厥、镇痛、抗炎、抗高血压、抗病、抗凝血、抗肿瘤等，尤其作为抗肿瘤药物具有良好的应用前景，当前已有多种含苯并咪唑结构的化合物作为抗肿瘤药物进入临床，如苯达莫司汀(Bendamustine)、多韦替尼(Dovitinib)等。苯并咪唑类衍生物的抗肿瘤机制主要包括抑制拓扑异构酶和PARP酶的活性、抑制微管蛋白合成、抑制有丝分裂阻滞细胞周期抑制细胞骨架、抑制肿瘤有氧糖酵解过程、降低血管内皮生长因子水平等。
[0003]急性髓系白血病(Acute myelogenous leukemia，AML)是造血干/祖细胞恶性克隆性增殖性疾病。随着我国人口的老龄化，近年来AML的发病率呈升高态势。现阶段临床除全反式维甲酸与砷剂对急性早幼粒细胞白血病(AML
‑
M3)有确切疗效外，远期预后差且极易复发仍然是威胁其他亚型AML患者生存的主要原因。据统计，AML的5年总生存率仅有24％。在过去的很长一段时间，AML的治疗一直以联合化疗为主，可供选择的药物较为有限且毒副反应较大，对不能耐受常规化疗的老年人来说可供选择的治疗方案更为单一。
[0004]阿糖胞苷是一种核苷类似物，临床上常用阿糖胞苷作为AML诱导和巩固治疗的药物。然而，随着阿糖胞苷的应用剂量越大，胞浆浓度越高，产生的毒性就越大，其中以骨髓抑制性为最严重的毒副作用。此外，现有研究表明阿糖胞苷代谢通路中存在多个可能导致细胞对阿糖胞苷敏感性下降的环节，有研究表明约30％～50％的患者经阿糖胞苷诱导治疗后出现复发耐药现象。因此目前临床急需一种效果更好、副作用小且对耐药型急性髓系白血病也有较好治疗效果的药物。
[0005]基于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种苯并咪唑类化合物及其制备方法及应用。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种苯并咪唑类化合物，其具有式A所示结构：
[0009][0010]或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐；
[0011]其中，各R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、氘、氨基、羟基、巯基、卤素或者C1‑
C5的直链或支链烷基，R7为氢、氘、C1‑5的直链或支链烷基、C1‑5的卤代烷基、C1‑5的羟基烷基、C1‑5的氨基烷基、C3‑5的环烷基。
[0012]在一些实施例中，本专利技术所述苯并咪唑类化合物具有式B所示结构：
[0013][0014]在一些实施例中，R7为氢、氘、C1‑5的直链或支链烷基、C1‑5的卤代烷基、C1‑5的羟基烷基、C1‑5的氨基烷基、C3‑5的环烷基。
[0015]在一些优选的实施例中，R7为C1‑5的直链或支链烷基。
[0016]在一些实施例中，本专利技术所述的苯并咪唑类化合物为具有以下结构之一的化合物：
[0017][0018]本专利技术还提供了一种所述苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0019]本专利技术还提供了一种所述苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0020]1)将2
‑
硝基
‑
1,4
‑
苯二胺悬浮于水中，依次加入浓盐酸和氨基腈，升温反应，冷却后抽滤，得到暗黄色粉末状固体中间体一；
[0021]2)以中间体一、1
‑
(3
‑
吡啶基)
‑3‑
(二甲氨基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮、NaOH为原料，正丁醇为溶剂，加热回流反应反应，冷却后抽滤，得到黄色粉末状固体中间体二；
[0022]3)将中间体二溶于甲醇中，加入Pd/C催化剂和水合肼，加热回流至反应完全，抽滤后得到橙红色粉末状固体中间体三；
[0023]4)以中间体三、1,3
‑
二羧甲基
‑2‑
甲基
‑2‑
硫代异脲、R7
‑
OH为原料，升温反应，冷却后抽滤，得到所述苯并咪唑类化合物。
[0024]其反应路线为：
[0025][0026]本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本专利技术所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、稀释剂、载体或其组合。
[0027]在本专利技术中，所述药物组合物可以制成任何形式的制剂，具体可以为胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、悬浮剂、糖衣剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、膏剂、注射剂、散剂、糊剂、颗粒剂、缓释剂或泡沫剂，本专利技术对此没有特殊限定。
[0028]本专利技术还提供了本专利技术所述的苯并咪唑类化合物或本专利技术所述的药物组合物在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。
[0029]在一些实施例中，所述急性髓系白血病为耐药型急性髓系白血病。
[0030]进一步地，所述耐药型急性髓系白血病为耐阿糖胞苷型急性髓系白血病。
[0031]本专利技术提供了一类苯并咪唑类化合物，在结构上具有较高的创新性，制备方法简单，制备成本低，反应过程易于控制，适合大规模工业化生产。
[0032]本专利技术提供的苯并咪唑类化合物能够有效抑制急性髓系白血病细胞的增殖，抑制效果显著优于现有药物如阿糖胞苷，并且对耐药型急性髓系白血病细胞也有较好的抑制效果，毒副作用小，具备良好的成药性。
附图说明
[0033]图1为不同浓度、不同处理时间下多种待测物质对Dami细胞增殖的影响；
[0034]图2为不同浓度、不同处理时间下多种待测物质对kasumi细胞增殖的影响；
[0035]图3为不同浓度、不同处理时间下多种待测物质对KG
‑
1细胞增殖的影响；
[0036]图4为不同浓度、不同处理时间下多种待测物质对ME
‑
1细胞增殖的影响；
[0037]图5为不同浓度、不同处理时间下多种待测物质对SKNO1细胞增殖的影响；
[0038]图6为不同浓度、不同处理时间下多种待测物质对K562细胞增殖的影响；
[0039]图7为不同浓度、不同处理时间下多种待测物质对HUVEC细胞增殖的影响；
[0040]图8为不同浓度下三种待测物质对耐阿糖胞苷细胞增殖的影响
具体实施方式
[0041]为使本申请实施例的目的、技本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苯并咪唑类化合物，其具有式A所示结构：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐；其中，各R1、R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、氘、氨基、羟基、巯基、卤素或者C1‑
C5的直链或支链烷基，R7为氢、氘、C1‑5的直链或支链烷基、C1‑5的卤代烷基、C1‑5的羟基烷基、C1‑5的氨基烷基、C3‑5的环烷基。2.根据权利要求1所述的苯并咪唑类化合物，其具有式B所示结构其中，R7为氢、氘、C1‑5的直链或支链烷基、C1‑5的卤代烷基、C1‑5的羟基烷基、C1‑5的氨基烷基、C3‑5的环烷基。3.根据权利要求1或2所述的苯并咪唑类化合物，其特征在于，所述R7为C1‑5的直链或支链烷基。4.根据权利要求1或2所述的苯并咪唑类化合物，其特征在于，具有以下任一结构：5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)将2
‑
硝基
‑
1,4
‑
苯二胺悬浮于水中，依次加入浓盐酸和氨基腈，升温反应，冷却后抽滤，得到暗黄色粉末状固体中间体一1
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
硝基苯基)胍盐酸盐；2)以中间体一1
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
硝基苯基)胍盐酸盐、1
‑
(3
‑
吡啶基)
‑3‑
(二甲氨基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮、NaOH为原料，正丁醇为溶剂，加热回流反应反应，冷却后抽滤，得到黄色粉末状固体中间体二3
‑
硝基
‑
N1
‑
(4
‑
(吡啶
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)苯
‑
1,4
‑
二胺；3)将中...

【专利技术属性】
技术研发人员：迟小华，卢进奇，
申请(专利权)人：北京京佑奇康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：