用于治疗细胞内细菌感染的组合物和方法技术

本公开的特征是用于治疗细菌感染，如由驻留在宿主细胞(例如，哺乳动物细胞，例如免疫细胞，例如巨噬细胞或树突细胞)内的细菌细胞引起的细菌感染的组合物和方法。所述组合物和方法包括递送抗微生物剂以特异性地靶向所述细菌细胞所驻留的细胞内区室(内体、吞噬体、溶酶体或细胞溶质)。体或细胞溶质)。体或细胞溶质)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗细胞内细菌感染的组合物和方法

技术介绍

[0001]细菌病原体是感染性疾病的主要原因。许多细菌被人免疫系统成功检测到，并在感染发作前迅速清除。然而，许多细菌病原体通过驻留在宿主细胞内而逃避宿主免疫系统。这些细胞内细菌通过在宿主细胞如免疫细胞(例如，巨噬细胞或树突细胞)和宿主细胞内的正确细胞内区室(例如，内体、吞噬体、溶酶体或细胞溶质)内驻留和繁殖而进化出多种免疫逃避技术。由于感染的亚细胞定位可及性的缺乏，所以在宿主细胞内繁殖的细菌感染通常呈现困难治疗障碍。虽然某些抗菌组合物可治疗感染(例如，体外)，但将治疗递送至细菌所驻留的正确亚细胞定位已被证明是具有挑战性的工作。
[0002]一组具有挑战性的细胞内细菌感染由分枝杆菌引起。分枝杆菌是由富含分枝菌酸的厚细胞壁表示的放线菌。分枝杆菌含有包膜，所述包膜含有由脂质双层和细胞壁组成的细胞膜，所述细胞壁包括肽聚糖层和阿拉伯半乳聚糖层；和外膜，所述外膜含有疏水性分枝菌酸酯(mycolate)层。许多分枝杆菌还含有由多糖(如D
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葡聚糖、D
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阿拉伯
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D
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甘露聚糖和D
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甘露聚糖)组成的外荚膜(outer capsule)。这种复杂细胞包膜有助于分枝杆菌的抗寒性，并且特别难以穿透和破坏。病原性分枝杆菌通常分为两组：结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌(NTM)。与结核病相比，NTM的人际传播罕见。尽管如此，NTM感染的数量是日益严重的健康问题，特别是在患有肺病的人中。
[0003]需要用于靶向和治疗细胞内细菌感染(如由分枝杆菌引起的那些)的改进的组合物和方法。

技术实现思路

[0004]在一个方面，本专利技术的特征是一种将抗菌裂解蛋白递送至受试者中的专职抗原呈递细胞(例如，巨噬细胞或树突细胞)中的靶向细胞内区室的方法。所述靶向细胞内区室可在其内包括细菌细胞(例如，分枝杆菌细胞)。所述方法包括向所述受试者施用包含超分子结构的组合物，所述超分子结构含有所述抗菌裂解蛋白。在施用步骤之后，所述抗菌裂解蛋白被递送至所述靶向细胞内区室。所述超分子结构还可包含靶向部分。优选地，所述抗菌裂解蛋白是抗菌噬菌体蛋白。
[0005]在另一个方面，本专利技术的特征是一种将抗菌裂解蛋白递送至受试者中的专职抗原呈递细胞(例如，巨噬细胞或树突细胞)中的靶向细胞内区室的方法。所述靶向细胞内区室可在其内包括细菌细胞(例如，分枝杆菌细胞)。所述方法包括向所述受试者施用包含超分子结构的组合物，所述超分子结构包含靶向部分和货物，所述货物包含所述抗菌裂解蛋白。在施用步骤之后，所述抗菌裂解蛋白被递送至所述靶向细胞内区室。
[0006]在另一个方面，本专利技术的特征是一种治疗受试者中由细菌细胞引起的细胞内细菌感染的方法。所述方法包括施用包含超分子结构和货物的组合物，所述货物包含抗菌裂解蛋白。可以足以治疗所述细菌感染的量和持续时间向所述受试者施用所述组合物。所述超分子结构还可包含靶向部分。
[0007]在另一个方面，本专利技术的特征是一种治疗受试者中由细菌细胞引起的细胞内细菌
感染的方法。所述方法包括施用包含超分子结构的组合物，所述超分子结构包含靶向部分和货物，所述货物包含抗菌裂解蛋白。可以足以治疗所述细菌感染的量和持续时间向所述受试者施用所述组合物。
[0008]在另一个方面，本专利技术的特征是一种组合物，所述组合物包含超分子结构和货物，所述货物包含抗菌裂解蛋白。所述超分子结构还可包含靶向部分。
[0009]在另一个方面，本专利技术的特征是一种包含超分子结构的组合物，所述超分子结构具有靶向部分和货物，所述货物包含抗菌裂解蛋白。
[0010]在任何上述方面的一些实施方案中，所述超分子结构的Z
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平均粒径是约75nm至约750nm(例如，约250nm至约750nm，或约75nm至约250nm)。优选地，当所述超分子结构为LNP或胶束时，Z
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平均粒径是约75nm至约250nm。优选地，当所述超分子结构为囊泡(例如，脂质体)时，Z
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平均粒径是约250nm至约750nm。Z
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平均粒径的非限制性实例包括例如约75nm至约100nm，例如75nm至约85nm，例如约80nm，例如约80nm至约140nm、约90nm至约130nm或约110nm至约130nm，例如约120nm，例如约200nm至约300nm，例如约250nm至约300nm、约260nm至约290nm、约260nm至约280nm、约265nm至约275nm，例如约270nm，例如约300nm至约400nm、约400nm至约600nm，例如约450nm至约550nm、约475nm至约525nm、约480nm至约520nm、约490nm至约510nm、约495nm至约505nm，例如约500nm，例如约75nm、约80nm、约85nm、约90nm、约95nm、约100nm、约105nm、约110nm、约115nm、约120nm、约125nm、约130nm、约135nm、约140nm、约145nm、约150nm、约155nm、约160nm、约165nm、约170nm、约175nm、约180nm、约185nm、约190nm、约195nm、约200nm、约205nm、约210nm、约215nm、约220nm、约225nm、约230nm、约235nm、约240nm、约245nm、约250nm、约255nm、约260nm、约265nm、约270nm、约275nm、约280nm、约285nm、约290nm、约295nm、约300nm、约305nm、约310nm、约315nm、约320nm、约325nm、约330nm、约335nm、约340nm、约345nm、约350nm、约355nm、约360nm、约365nm、约370nm、约375nm、约380nm、约385nm、约390nm、约395nm、约400nm、约405nm、约410nm、约415nm、约420nm、约425nm、约430nm、约435nm、约440nm、约445nm、约450nm、约455nm、约460nm、约465nm、约470nm、约475nm、约480nm、约485nm、约490nm、约495nm、约500nm、约505nm、约510nm、约515nm、约520nm、约525nm、约530nm、约535nm、约540nm、约545nm、约550nm、约555nm、约560nm、约565nm、约570nm、约575nm、约580nm、约585nm、约590nm、约595nm、约600nm、约605nm、约610nm、约615nm、约620nm、约625nm、约630nm、约635nm、约640nm、约645nm、约650nm、约655nm、约660nm、约665nm、约670nm、约675nm、约680nm、约685nm、约690nm、约695nm、约700nm、约705nm、约710nm、约715nm、约720nm、约725nm、约730nm、约7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种将抗菌裂解蛋白递送至受试者中的专职抗原呈递细胞中包含细菌细胞的靶向细胞内区室的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含超分子结构的组合物，所述超分子结构包含所述抗菌裂解蛋白，其中所述超分子结构包含约75nm至约750nm的Z
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平均粒径，其中，在所述施用步骤之后，所述抗菌裂解蛋白被递送至所述靶向细胞内区室。2.如权利要求1所述的方法，其中所述专职抗原呈递细胞是巨噬细胞或树突细胞。3.一种治疗由细菌细胞引起的细胞内细菌感染的方法，所述方法包括以足以治疗所述细菌感染的量和持续时间向受试者施用包含超分子结构的组合物，所述超分子结构包含抗菌裂解蛋白，其中所述超分子结构包含约75nm至约750nm的Z
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平均粒径。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述超分子结构包含约250nm至约750nm的Z
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平均粒径。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述超分子结构包含约75nm至约250nm的Z
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平均粒径。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述超分子结构还包含靶向部分。7.一种将抗菌裂解蛋白递送至受试者中的专职抗原呈递细胞中包含细菌细胞的靶向细胞内区室的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含超分子结构的组合物，所述超分子结构包含靶向部分和货物，所述货物包含所述抗菌裂解蛋白，其中，在所述施用步骤之后，所述抗菌裂解蛋白被递送至所述靶向细胞内区室。8.如权利要求7所述的方法，其中所述专职抗原呈递细胞是巨噬细胞或树突细胞。9.一种治疗由细菌细胞引起的细胞内细菌感染的方法，所述方法包括以足以治疗所述细菌感染的量和持续时间向受试者施用包含超分子结构的组合物，所述超分子结构包含靶向部分和货物，所述货物包含抗菌裂解蛋白。10.如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述超分子结构包含约250nm至约750nm的Z
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平均粒径。11.如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述超分子结构包含约75nm至约250nm的Z
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平均粒径。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述细菌细胞是分枝杆菌属、沙门氏菌属、奈瑟氏菌属、布鲁氏菌属、埃希氏菌属、李斯特氏菌属、弗朗西斯氏菌属、军团菌属、耶尔森氏菌属、葡萄球菌属、梭菌属、志贺氏菌属或链球菌属物种。13.如权利要求12所述的方法，其中：(a)所述分枝杆菌属物种是结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、弥漫型麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、海洋分枝杆菌或脓肿分枝杆菌；(b)所述沙门氏菌属物种是肠道沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌或邦戈沙门氏菌；(c)所述奈瑟氏菌属物种是淋病奈瑟氏菌或脑膜炎奈瑟氏菌；(d)所述布鲁氏菌属物种是羊布鲁氏菌、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌或犬布鲁氏菌；(e)所述埃希氏菌属物种是大肠杆菌；(f)所述李斯特氏菌属物种是单核细胞增多性李斯特氏菌；(g)所述弗朗西斯氏菌属物种是土拉弗朗西斯氏菌、新凶手弗朗西斯氏菌或蜃楼弗朗西斯氏菌；(h)所述军团菌属物种是嗜肺军团菌；
(i)所述耶尔森氏菌属物种是鼠疫耶尔森氏菌或小肠结肠炎耶尔森氏菌；(j)所述葡萄球菌属物种是金黄色葡萄球菌；(k)所述梭菌属物种是肉毒梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌或索氏梭菌，(l)所述志贺氏菌属物种是痢疾志贺氏菌、弗氏志贺氏菌、鲍氏志贺氏菌或宋内志贺氏菌；或者(m)所述链球菌属物种是酿脓链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、牛链球菌、咽峡炎链球菌、血链球菌、缓症链球菌、变异链球菌或肺炎链球菌。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其所述抗菌裂解蛋白是荚膜解聚酶、淀粉酶或溶素。15.如权利要求14所述的方法，其中所述荚膜解聚酶是水解酶、金属水解酶、环氧化物水解酶、肽聚糖水解酶、多糖酶、多糖裂解酶、内切唾液酸酶、透明质酸裂解酶或海藻酸裂解酶。16.如权利要求14所述的方法，其中：(a)所述溶素是溶素A或溶素B；并且/或者(b)所述淀粉酶是α
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淀粉酶或异淀粉酶。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述抗菌裂解蛋白是抗菌分枝杆菌噬菌体蛋白。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗菌裂解蛋白能够杀死所述细菌细胞。19.如权利要求6至18中任一项所述的方法，其中所述靶向部分是靶向专职抗原呈递细胞的细胞外靶向部分。20.如权利要求19所述的方法，其中所述专职抗原呈递细胞是巨噬细胞或树突细胞。21.如权利要求6至19中任一项所述的方法，其中所述靶向部分包含磷脂酰丝氨酸。22.如权利要求6至19中任一项所述的方法，其中所述靶向部分包含抗体或其抗原结合片段。23.如权利要求22所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：抗CD163、抗CD40、抗CD74、抗CD206、抗CD123抗体以及它们的抗原结合片段。24.如权利要求22所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：抗DEC205、抗CD304、抗CD303、抗CD40、抗CD74、抗BDCA2和抗CD123抗体以及它们的抗原结合片段。25.如权利要求6至19中任一项所述的方法，其中所述靶向部分包含病原体相关分子模式(PAMP)。26.如权利要求6至19中任一项所述的方法，其中所述靶向部分是甘露糖簇或叶酸。27.如权利要求6至19中任一项所述的方法，其中所述靶向部分是TLR2激动剂。28.如权利要求27所述的方法，其中所述TLR2激动剂选自由以下组成的组：MALP
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2脂蛋白、MALP
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404脂蛋白、外表面脂蛋白A(OspA)、孔蛋白、LcrV、Hsp60、糖蛋白gH/gL或糖蛋白gB。29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述超分子结构是脂质纳米颗粒。30.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述超分子结构是胶束。
31.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述超分子结构是脂质体。32.如权利要求31所述的方法，其中所述脂质体是单层的。33.如权利要求31所述的方法，其中所述脂质体是多层的。34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述超分子结构包含约0.05至约0.3的多分散性指数。35.如权利要求1至34中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：安度利体技术公司，
类型：发明
国别省市：