使用磁共振波谱校准和选择鼻内施用N-乙酰半胱氨酸的剂量、制剂和装置制造方法及图纸

本公开描述了通过鼻内施用来施用N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用磁共振波谱校准和选择鼻内施用N
‑
乙酰半胱氨酸的剂量、制剂和装置
交叉引用
[0001]本申请要求2019年11月4日提交的美国临时申请第62/930,473号的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]NAC是L
‑
半胱氨酸的前体，其导致谷胱甘肽生物合成增加。NAC是一种强大的抗氧化剂，直接充当自由基例如氧自由基的清除剂。NAC可用作由于游离氧自由基的生成所致的病症的治疗选择。NAC对急性和慢性中枢神经系统(CNS)病症具有一系列多向性有益作用。施用NAC和量化NAC对脑的影响的方法对于改善NAC的治疗用途是必要的。援引并入
[0003]本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指示通过引用并入一样。

技术实现思路

[0004]本文公开了一种治疗病况的方法，包括：a)向有此需要的对象施用治疗有效量的治疗剂，其中所述施用为鼻内的；以及b)在施用后，通过磁共振波谱量化脑部区域中谷胱甘肽的浓度。
附图说明
[0005]图1图示了N
‑
乙酰半胱氨酸的生物活性。
[0006]图2图示了N
‑
乙酰半胱氨酸鼻内施用的单次递增剂量研究的示意图。
[0007]图3图示了装置比较研究的示意图。
[0008]图4图示了研究在IP施用期间对象的体位的影响的示意图。
[0009]图5图示了研究鼻内Nr/>‑
乙酰半胱氨酸施用的重复给药的影响的示意图。
[0010]图6图示了比较鼻内、静脉内和口服施用N
‑
乙酰半胱氨酸的影响的示意图。
[0011]图7A显示了脑部背外侧前额叶皮质(DLPF)、枕叶(OCC)和纹状体区域中的GSH/水(I.U.)比例的变化。图7B显示了DLPF、OCC和纹状体中的GSH/水比例的百分比变化。
[0012]图8A显示了脑部背外侧前额叶皮质(DLPF)、枕叶(OCC)和纹状体区域中的GSH/肌酸比例的变化。图8B显示了脑部的DLPF、OCC和纹状体区域中的GSH/肌酸比例的百分比变化。
[0013]图9A显示了脑部背外侧前额叶皮质(DLPF)、枕叶(OCC)和纹状体区域中的N
‑
乙酰天冬氨酸(NAA)/水比例。图9B显示了脑部背外侧前额叶皮质(DLPF)、枕叶(OCC)和纹状体区域中的NAA/水比例的百分比变化。
[0014]图10A显示了脑部背外侧前额叶皮质(DLPF)、枕叶(OCC)和纹状体区域中的N
‑
乙酰天冬氨酸(NAA)/肌酸比例。图10B显示了脑部背外侧前额叶皮质(DLPF)、枕叶(OCC)和纹状
体区域中的NAA/肌酸比例的百分比变化。
[0015]图11A显示了脑部背外侧前额叶皮质(DLPF)区域中GSH/肌酸的百分比变化和NAA/肌酸的百分比变化。图11B显示脑部枕叶(OCC)区域中GSH/肌酸的百分比变化和NAA/肌酸的百分比变化。图11C显示了脑部纹状体区域中GSH/肌酸的百分比变化和NAA/肌酸的百分比变化。
具体实施方式
[0016]脑震荡，也称为轻度创伤性脑损伤(mTBI)，是由传递到脑部的机械损伤引起的短暂且临床上可检测到的脑功能改变。全球mTBI发病率约为每年4200万人，每年每10万人中有100至300人寻求医疗救治。对于诸如军事人员、运动员和家庭虐待受害者的亚群体，mTBI以及重复性mTBI和亚震荡损伤的风险增加。平民mTBI可能是由意外事故、袭击或参加体育活动中遭受的钝性创伤造成的。美国疾病控制中心(CDC)估计，美国每年有160万至380万与运动和娱乐相关的脑震荡。据估计，仅在美国，脑震荡造成的直接和间接成本每年就超过170亿美元。
[0017]对于军事人员来说，冲击伤是造成脑震荡和更严重颅脑损伤的常见原因。75％的爆炸冲击波引起的颅脑损伤分类为轻度。1997年至2007年期间，军人mTBI的发病率约为每1000人
‑
服役年限6.6例，且17％的从伊拉克或阿富汗返回的退伍军人报告有持续脑震荡，超过一半的退伍军人报告有两次或更多次的持续脑震荡。
[0018]N
‑
乙酰半胱氨酸(NAC)是合成的小分子。图1图示了N
‑
乙酰半胱氨酸的生物活性。NAC通过多种生物化学和药理学作用机制对急性和慢性中枢神经系统(CNS)病症具有一系列多向性有益作用，包括活性氧物种(ROS)的猝灭、氧化活性金属离子的螯合、抗炎和通过胱氨酸
‑
谷氨酸反向转运体进行神经调节。NAC还可以提高内源性抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)的浓度和生物利用度、抗兴奋毒性活性和重金属螯合活性。
[0019]本文公开了鼻内施用本公开的化合物并使用分析技术量化CNS内的神经代谢物的方法。本文公开了一种治疗病况的方法，包括：a)向有此需要的对象施用治疗有效量的治疗剂，其中所述施用为鼻内的；以及b)在施用后，通过磁共振波谱量化脑部区域中NAC或NAC神经代谢物的浓度。本文公开了一种治疗病况的方法，包括：a)向有此需要的对象施用治疗有效量的治疗剂，其中所述施用为鼻内的；以及b)在施用后，通过磁共振波谱量化脑部区域中谷胱甘肽的浓度。在一些实施方案中，治疗剂是NAC。在一些实施方案中，治疗剂是NACA。在一些实施方案中，治疗剂是NAC衍生物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NAC衍生物是GSH。在一些实施方案中，治疗剂是NAC同源物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗剂是NAC树枝状高分子(D
‑
NAC)或其药学上可接受的盐。
[0020]在一些实施方案中，本公开提供了使用磁共振波谱(MRS)量化CNS内的NAC衍生的神经代谢物的方法。在一些实施方案中，MRS用于通过量化NAC衍生的神经代谢物来确定健康志愿者体内的NAC、NACA、NAC代谢物、NAC同源物、或D
‑
NAC、或其药学上可接受的盐的药代动力学和药效学。在一些实施方案中，MRS用于通过量化NAC衍生的神经代谢物来确定鼻内NAC、NACA、NAC代谢物、NAC同源物、或D
‑
NAC、或其药学上可接受的盐的安全和可耐受剂量。
[0021]本公开还描述了治疗各种涉及导致炎症、兴奋毒性和细胞死亡的氧化应激或活性氧物种(ROS)的脑部病症的方法。在一些实施方案中，可施用NAC、NACA、NAC代谢物、NAC同源
物、或D
‑
NAC、或其药学上可接受的盐的水溶液的可耐受剂量体积，以实现足够的脑部生物活性指标。在一些实施方案中，NAC、NACA、NAC代谢物、NAC同源物、或D
‑
NAC、或其药学上可接受的盐的水溶液的可耐受剂量体积不能实现足够的生物活性指标，并且可能要求使用替代递送技术和/或制剂。在一些实施方案中，通过监测脑中的M本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗病况的方法，包括：a)向有此需要的对象施用治疗有效量的治疗剂，其中所述施用为鼻内的；以及b)在所述施用后，通过磁共振波谱量化脑部区域中NAC或谷胱甘肽的浓度。2.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂为N
‑
乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂为NAC衍生物。4.如权利要求1所述的方法，其中所述病况为脑部病况。5.如权利要求4所述的方法，其中所述脑部病况为轻度创伤性脑损伤。6.如权利要求4所述的方法，其中所述脑部病况为癌症。7.如权利要求4所述的方法，其中所述脑部病况为中枢神经系统(CNS)病症。8.如权利要求6所述的方法，其中所述CNS病症是帕金森病。9.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量为约100mg至约400mg。10.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：道格拉斯，
申请(专利权)人：纽罗内泽尔公司，
类型：发明
国别省市：