一种巴瑞替尼的有关物质检测方法技术

本发明专利技术的目的是提供一种巴瑞替尼的有关物质检测方法，属于药物分析技术领域。本方面以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂所得色谱柱为固定相，以磷酸缓冲液与乙腈的混合溶液为流动相A，以乙腈和甲醇的混合溶液为流动相B，采取梯度洗脱方式能够有效分离巴瑞替尼中的杂质。该方法对有关物质检出率高，精密度高，重复性和回收率良好。该方法可用于巴瑞替尼原料和制剂样品的常规分析和质量控制。制剂样品的常规分析和质量控制。

【技术实现步骤摘要】
一种巴瑞替尼的有关物质检测方法


[0001]本专利技术属于药物分析
，具体公开了一种巴瑞替尼的有关物质检测方法。该分析方法能够有效分离和测试巴瑞替尼有关物质，可以作为巴瑞替尼治疗控制的重要组成部分。

技术介绍

[0002]巴瑞替尼(BRCTN)，化学名为1
‑
(乙基磺酰基)
‑3‑
[4
‑
(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑ꢀ
吡唑
‑1‑
基]‑3‑
氮杂环丁烷乙腈，具有如下结构式。
[0003]类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种全身自身免疫性疾病，主要累及关节滑膜、浆膜、心、肺血管及神经等结缔组织。急性期炎症主要表现为滑膜血管水肿、滑膜炎。若未及时诊断和治疗，急性炎症反应消退后，渗出液逐渐被吸收，滑膜中由新生微血管增生的肥大滑膜细胞、炎症细胞及肌化的纤维素构成血管翳的形成及兼具类肿瘤组织的特性，是RA 病变过程中一种特征性的病理产物。滑膜细胞显著增生，引起关节软骨破坏，骨组织炎症、坏死和纤维结缔组织增生，而后发生钙化，出现纤维性和骨性关节硬化关节腔显著狭窄或完全消失。
[0004]巴瑞替尼，英文名Baricitinib，是由美国医药巨头礼来(Eli Lilly)与Incyte公司合作研发的一款充满潜力的新药，用于治疗类风湿关节炎。Eli Lilly公司于2015年第四季度向欧盟、英国和日本递交新药上市申请，用于治疗中度至重度RA，特应性皮炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。制剂有2mg和4mg两种规格，2016年1月19日向美国食品药品监督管理局(FDA)提交同样申请。欧盟、英国和日本分别于2017年2月13日和2017年7月3日批准上市,商品名为2017年2月，巴瑞克替尼获得欧盟批准，作为一种单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。这也是欧盟批准治疗类风湿性关节炎的首个JAK 抑制剂。而美国食品药品监督管理局FDA于2017年4月14日发给研发公司完全回复函,对巴瑞替尼的安全性存有疑虑,要求提供额外的临床数据来确定巴瑞替尼最佳治疗剂量及明确巴瑞替尼治疗的安全性。Eli Lilly制药公司于2018年1月重新提交巴瑞替尼新药申
请,包括新的安全性和有效性数据,并将治疗剂量确定为2mg。美国FDA于2018年5月31日批准上市, 商品名为2019年7月1日，礼来中国宣布，国家药品监督管理局(NMPA)批准了艾乐明(巴瑞替尼片)2mg片剂用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。自2017年上市以来，巴瑞替尼片已经惠及全球超过60个国家5万患者。
[0005]目前，由于数据保护等原因，已上市的巴瑞替尼原料药有关物质分析方法尚无报道。为了保证巴瑞替尼制剂研发和生产质量，需要对原料药的有关物质进行控制。因此，研究一种巴瑞替尼有关物质检测方法对医药生产企业来说尤为重要。
[0006]巴瑞替尼在合成的过程中，反应物料、降解杂质、反应中产生的过程杂质，都会影响到巴瑞替尼药品质量，需要严格控制巴瑞替尼杂质产生，必须找到一种能够有效监控其有关物质的方法。目前在合成中，产生的主要杂质为WI
‑
1221、WI
‑
1222、WI
‑
1223、WI
‑
1224、 WI
‑
1225、WI
‑
1226、DBU，具体结构如下所示：

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种高效测定巴瑞替尼中有关物质的药物分析方法，该方法采用十八烷基硅烷键合为填充剂的色谱柱；以缓冲盐
‑
有机相为流动相。
[0008]其中，所述缓冲盐溶液旋转下列的溶液，磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、优选磷酸盐溶液；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙醇、异丙醇中的一种或混合，优选甲醇和乙腈混合溶剂。
[0009]优选地，所述磷酸盐溶液浓度为5mM～20mM，优选10mM。
[0010]优选地，所述色谱柱为反相色谱柱，选自Water，Agilent，YMC。
[0011]优选地，所述色谱柱规格为250*4.6,5um，或其他效能相当的色谱柱。
[0012]优选地，所述方法的柱温为35℃，检测波长为220nm。
[0013]优选地，所述流动相流速为0.5～1.5mL/mL，优选1.0mL/mL。
[0014]优选地，所述方法采取梯度洗脱，具体地，所述流动相包含流动相A、流动相B；所述流动相A为磷酸盐
‑
乙腈混合溶液，体积比为90:10～98:2，优选95:5；所述流动相B为甲醇和乙腈混合溶剂，体积比为55:45～65:35，优选50:50。
[0015]更进一步地，本专利技术提供了一种巴瑞替尼中有关物质的药物分析方法，包括以下步骤：
[0016](1)系统适用性溶液配制，取巴瑞替尼已知杂质WI
‑
1221,WI
‑
1222,WI
‑
1223,WI
‑
1224, WI
‑
1225,WI
‑
1226和DBU，以及巴瑞替尼适量，加乙腈：水(8：2)溶液稀释没1mL中含W I
‑
1221,WI
‑
1222,WI
‑
1223,WI
‑
1224,WI
‑
1225,WI
‑
1226和DBU以及巴瑞替尼各10ug左右，作为系统适用性溶液。
[0017](2)精密称量巴瑞替尼样品适量，用乙腈：水(8：2)溶液稀释成每1mL含巴瑞替尼 1mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；
[0018](3)移取适量体积的供试品溶液，用乙腈：水(8：2)溶液稀释成每1mL含巴瑞替尼 10ug的溶液，摇匀，作为对照品溶液；
[0019](4)供试品溶液色谱图中的杂质峰，按照外标法以对照品溶液中巴瑞替尼的峰面积计算各在组分含量。具体地，供试品溶液色谱图中的杂质峰按照如下公式计算杂质组分含量：总杂质％＝∑已知杂质％+∑其他单个杂质％A
对
：对照品溶液中巴瑞替尼的峰面积；A
样
：供试品溶液中各杂质地峰面积；C
对
：对照品溶液中巴瑞替尼的浓度(mg/mL)；
C
样
：供试品溶液中巴瑞替尼的浓度(mg/mL)；
附图说明
[0020]图1为本专利技术所述分析方法的系统适用性溶液图谱；
[0021]图2为本专利技术所述分析方法对照品溶液图谱；
[0022]图3为WI
‑
1221的线性图；
[0023]图4为WI
‑
122本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种测定巴瑞替尼有关物质的方法，其特征在于：该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂所得色谱柱，以磷酸缓冲液与乙腈的混合溶液为流动相A，以乙腈和甲醇的混合溶液为流动相B；其中，所述磷酸盐缓冲液的pH值为7.0～9.0，磷酸缓冲盐水溶液
‑
乙腈的体积比为90:10～98:2；乙腈和甲醇的体积比为55:45～65:35。流动相A磷酸缓冲液的浓度为5mM～20mM。流速为0.5～1.5mL/mL之间，柱温控制在30℃～40℃，检测波长为220nm，且采取表1梯度洗脱。表1：梯度洗脱条件时间(分钟)流动相A(％)流动相B(％)085152851530653550208055208055.185156585152.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的色谱柱地粒径为5um...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹平，丁杨辉，吴忠平，沈烨冰，
申请(专利权)人：江苏慧聚药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：