一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种可降解PDGFR

【技术实现步骤摘要】
一种可降解PDGFR
‑
β
的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成
，涉及一种可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]索拉菲尼(Sorafenib)是一种新型多靶点抗肿瘤药物，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFR和血小板衍生生长因子受体PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长，但是临床治疗中常发生严重不良反应，且长期应用极易产生耐药性。
[0003]蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC)是一种能够同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶的双功能分子，通过同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，拉近靶蛋白和E3连接酶之间的距离，从而诱导靶蛋白的泛素化，泛素化的靶蛋白能够被26S蛋白酶体识别并降解，达到彻底清除疾病相关蛋白的目的。与小分子抑制剂相比，PROTAC具有用量少，不易产生耐药性等优点，所以在新药研发领域呈现出蓬勃发展的态势。
[0004]传统小分子抑制剂采用“占据驱动”作用机制，依赖于与靶蛋白的紧密结合，长期应用容易导致耐药性的产生。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用，该蛋白降解靶向嵌合体有诱导PDGFR
‑
β蛋白降解的功能，可用于制备抗肿瘤药物。
[0006]为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]一种可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体，该嵌合体的结构如下：
[0008][0009]一种如上所述的可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，包括以下步骤：
[0010]将索拉菲尼经水解得到带有活性反应基团羧基的化合物，然后将带有活性反应基团羧基的化合物经由链接体与E3泛素连接酶配体进行酰胺缩合反应，得到可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体。
[0011]进一步的，包括以下步骤：
[0012]1)在氮气保护下，将索拉菲尼、氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：
[0013][0014]2)将γ
‑
氨基丁酸溶于四氢呋喃并置于冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，然后滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并搅拌，待反应完毕后，得到化合物2，结构式如下：
[0015][0016]3)将化合物2与HATU溶于干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，滴加DIPEA，搅拌后加入
VH032，反应结束后，得到化合物3，结构式如下：
[0017][0018]4)将化合物3溶于含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，反应结束后，得到化合物4，结构式如下：
[0019][0020]5)将化合物1、化合物4以及HATU溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入DIPEA，反应结束后，得到可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：
[0021][0022]进一步的，包括以下步骤：
[0023]1)在氮气保护下，将索拉菲尼，氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：
[0024][0025]2)将γ
‑
氨基丁酸溶于四氢呋喃并置于冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，然后逐滴滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并搅拌，得到化合物2，结构式如下：
[0026][0027]3)将化合物2与HATU溶于DMF中，在冰浴条件下，滴加三乙胺，搅拌后加入来那度胺，进行反应后，得到化合物5，结构式如下：
[0028][0029]4)将化合物5溶于含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，进行反应，得到化合物6，结构式如下：
[0030][0031]5)将化合物1与HATU溶于DMF中，在冰浴条件下，逐滴加入三乙胺，搅拌至生成活性酯，然后加入化合物6，进行反应后，得到可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：
[0032][0033]进一步的，包括以下步骤：
[0034]1)在氮气保护下，将索拉菲尼，氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：
[0035][0036]2)将化合物1与PyBop，溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入三乙胺后加入1,4
‑
丁二胺，进行反应，得到化合物7，结构式如下：
[0037][0038]3)将4
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氟沙利度胺、甘氨酸叔丁酯盐酸盐、DIPEA以及DMF进行加热反应，得到化合物8，结构式如下：
[0039][0040]4)将化合物8溶于干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，逐滴加入三氟乙酸，进行反应，得到化合物9，结构式如下：
[0041][0042]5)将化合物9与HATU溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入DIPEA，搅拌至生成活性酯，然后加入化合物7，进行反应，得到可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：
[0043][0044]一种如上所述的可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0045]进一步的，抗肿瘤药物为以PDGFR
‑
β激酶为靶点的药物。
[0046]进一步的，抗肿瘤药物为抗神经胶质瘤药物。
[0047]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0048]本专利技术通过使用多靶点的小分子抑制剂索拉菲尼和不同的E3泛素连接酶配体连接，获得蛋白降解靶向嵌合体。该蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)能够选择性诱导PDGFR
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β蛋白的降解。本专利技术的蛋白降解靶向嵌合体制备方法简单，易于实现，并且收率较高。
[0049]本专利技术中的小分子蛋白降解靶向嵌合体可以选择性地对PDGFR
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β蛋白进行泛素化标记，诱导蛋白降解，抗肿瘤效果优于PDGFR
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β蛋白抑制剂。抑制PDGFR
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β蛋白往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用；而诱导蛋白降解只需要少量的化合物，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，所以使用小分子蛋白降解靶向嵌合体可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用。本专利技术的小分子蛋白降解靶向嵌合体能够用
于制备治疗或预防癌症的药物中，尤其用于制备以PDGFR
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β激酶为靶点的抗肿瘤药物中。
[0050]不同于传统小分子抑制剂的“占据驱动”作用机制，蛋白降解靶向嵌合体的“事件驱动”作用模式，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，该嵌合体的结构如下：2.一种如权利要求1所述的可降解PDGFR
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β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将索拉菲尼经水解得到带有活性反应基团羧基的化合物，然后将带有活性反应基团羧基的化合物经由链接体与E3泛素连接酶配体进行酰胺缩合反应，得到可降解PDGFR
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β的蛋白降解靶向嵌合体。3.根据权利要求2所述的可降解PDGFR
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β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在氮气保护下，将索拉菲尼、氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：2)将γ
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氨基丁酸溶于四氢呋喃并置于冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，然后滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并搅拌，待反应完毕后，得到化合物2，结构式如下：
3)将化合物2与HATU溶于干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，滴加DIPEA，搅拌后加入VH032，反应结束后，得到化合物3，结构式如下：4)将化合物3溶于含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，反应结束后，得到化合物4，结构式如下：5)将化合物1、化合物4以及HATU溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入DIPEA，反应结束后，得到可降解PDGFR
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β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：4.根据权利要求2所述的可降解PDGFR
‑
β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在氮气保护下，将索拉菲尼，氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：
2)将γ
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氨基丁酸溶于四氢呋喃并置于冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，然后逐滴滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，司茹，潘晓艳，卢闻，单媛媛，王瑾，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：