一种卡隆酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了一种卡隆酸的制备方法。本发明专利技术以大宗物料3,3

【技术实现步骤摘要】
一种卡隆酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，涉及一种卡隆酸的制备方法。

技术介绍

[0002]卡隆酸，又叫卡龙酸，原主要用于生产丙肝蛋白酶抑制剂，目前是合成3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦(PF
‑
07321332)的重要中间体，伴随着新冠疫情的发展，该药物的市场需求量巨大，但目前合成卡隆酸的路线均存在一定技术缺陷。
[0003]卡隆酸的通用合成路线如下：该路线起始物料为菊酸乙酯，生产厂家较少，价格较高，第一步采用高锰酸钾氧化，工艺危险系数较高，大量含锰废渣难以处理，造成环境污染。
[0004]CN102070575A公开了一种三步法合成卡隆酸的方法，第一步以甲基异丁烯甲酮为原料与(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德进行加成反应。其工艺相对复杂，原料价格相对偏高，且硫叶立德具有强烈刺激性气味，工业化生产对环境影响较大，不符合环保要求。
[0005]由此可见，开发新的卡隆酸合成方法，以克服现有技术的缺陷，对于该药物实现产业化具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术中起始物料获取成本高、生产工艺繁琐且危险性高以及会造成环境污染的技术问题，本专利技术提出了一种卡隆酸的制备方法，物料便宜易得，反应条件温和，工艺上创新性地合成关键三元环，具有工业化优势，克服了现有技术中存在的技术问题。
[0007]本专利技术具体的技术方案为：一种卡隆酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：在强碱条件下，由化合物I和化合物II 进行加成环化反应，得到化合物III，通过水解反应，合成卡隆酸；反应路线如下：
本专利技术的方法操作简单安全，物料便宜易得，反应条件温和，工艺上创新性地合成关键三元环，具有工业化优势。
[0008]优选地，所述制备方法具体包括以下步骤：(1)在反应容器中加入氯乙酸甲酯、3,3
‑
二甲基丙烯酸甲酯和溶剂，并加入强碱，搅拌均匀，进行加成环化反应，得到中间体蒈酮酸二乙酯，反应完毕，除去溶剂；反应路线如下：强碱作用下，氯乙酸甲酯(Ⅱ)上α
‑
碳失去质子，生成稳定碳负离子；接着与3,3
‑
二甲基丙烯酸甲酯(Ⅰ)上碳碳双键进行加成反应，得到新的碳负离子，其负电荷以分子内SN2机理进攻α
‑
碳，氯离子离去，形成三元环结构。具体的反应机理如下所示：(2)向所得物料中加入水，加热进行水解反应，反应完毕，提取，得到白色固体卡隆酸；反应路线如下：
[0009]优选地，步骤(1)中，加成环化反应的温度为
‑
20～10℃。
[0010]更优选地，步骤(1)中，所述加成环化反应的温度为
‑
10～
‑
0.5℃。
[0011]本专利技术团队基于理论研究和实验后发现，当反应温度大于10℃时，副反应增加，氯乙酸甲酯(式II化合物)易与强碱发生副反应，产生式V化合物副产物。基于此，本专利技术将加成环化反应的温度控制在
‑
10～
‑
0.5℃，能够获得较高的反应速率，同时控制减少副产物的形成，提高反应转化率和产物纯度。
[0012]其中，R为CH3、C2H5、C3H7或C4H9。
[0013]优选地，步骤(1)中，所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙基钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙基钾和叔丁醇钾中的一种；所述溶剂为与强碱对应的甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。
[0014]更优选地，步骤(1)中，所述强碱为甲醇钠；所述溶剂为甲醇。
[0015]本专利技术团队基于理论研究和实验后发现，当所述强碱为甲醇钠，所述对应反应溶剂为甲醇时，因为两个原料(式I化合物和式II化合物)均为甲酯，反应过程中不会发生酯交换反应，转化率高，副产物少。并且，相较于氢氧化钠而言，选择甲醇钠能够提高产物纯度，原因在于：氢氧化钠在有机溶剂里面溶解度太小，反应会很慢，需要的反应时间更长，温度条件更苛刻，产生较多副产物，如化合物V。
[0016]其中，R为CH3、C2H5、C3H7或C4H9。
[0017]优选地，步骤(2)中，所述提取的方法是，滴加盐酸调节pH析出晶体。
[0018]更优选地，步骤(2)中，所述提取的方法是，滴加盐酸调节pH至0～1析出晶体。
[0019]本专利技术团队基于产品性质研究和实验后发现，水解反应完毕控制溶液的pH值可直接获得卡隆酸产品，不需要进行额外的萃取等操作，控制pH值在0～1能获得最高产率的产品，当pH过高时，卡隆酸会部分溶解在溶液中无法析出，导致收率降低。
[0020]本专利技术步骤(2)的操作直接向步骤(1)的物料中加入水，升温水解反应，再调节pH 值为0～1即得第二步卡隆酸，采用一锅法合成卡隆酸，第一步中间体蒈酮酸二乙酯不需任何分离、萃取、提纯操作，具有操作简单，收率高的特点，工业化放大设备需求少，操作方便，易于放大和生产。
[0021]与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：1.本专利提供了一种新的卡隆酸的合成方法，其创新点在于强碱作用下，氯乙酸甲酯(Ⅱ)上α
‑ꢀ
碳失去质子，生成稳定碳负离子，其与3,3
‑
二甲基丙烯酸甲酯(Ⅰ)上碳碳双键进行加成反应，得到新的碳负离子，其负电荷以分子内SN2机理进攻α
‑
碳，氯离子离去，形成卡隆酸分子中关键的三元环结构。
[0022]2.本专利以3,3
‑
二甲基丙烯酸甲酯(Ⅰ)和氯乙酸甲酯(Ⅱ)合成蒈酮酸二乙酯，进而合成卡隆酸，具有起始物料便宜易得，条件温和，工艺简单，安全环保，易于工业化的特点。
[0023]3.一锅法合成卡隆酸，具有操作简单，收率高，易于工业化的特点。
[0024]4.采用控制pH值结晶的方法得到卡隆酸，避免常规技术中萃取、洗涤等复杂操作。
附图说明
[0025]图1是实施例1的卡隆酸液相图谱。
[0026]图2是实施例1的卡隆酸LC
‑
MS图谱。
[0027]图3是实施例2的卡隆酸液相图谱。
[0028]图4是对比例2的卡隆酸液相图谱。
[0029]图5是对比例1的卡隆酸液相图谱。
[0030]图6是对比例3的卡隆酸液相图谱。
具体实施方式
[0031]下面结合实施例对本
技术实现思路
作进一步的说明，但不是对本专利技术的限定。
[0032]总实施例一种卡隆酸的制备方法，具体包括以下步骤：(1)在反应容器中加入氯乙酸甲酯、3,3
‑
二甲基丙烯酸甲酯和溶剂，并加入强碱，搅拌均匀，进行加成环化反应，得到中间体蒈酮酸二乙酯，反应完毕，除去溶剂；反应路线如下：(2)向所得物料中加入水，加热进行水解反应，反应完毕，提取，得到白色固体卡隆酸；反应路线如下：
[0033]优选地，步骤(1)中，所述加成环化反应的温度为
‑
20～10℃。
[0034]更优选地，所述加成环化反应的温度为<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡隆酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：在强碱条件下，由化合物I和化合物II进行加成环化反应，得到化合物III，通过水解反应，合成卡隆酸；反应路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：(1)在反应容器中加入氯乙酸甲酯、3,3
‑
二甲基丙烯酸甲酯和溶剂，并加入强碱，搅拌均匀，进行加成环化反应，得到中间体蒈酮酸二乙酯，反应完毕，除去溶剂；反应路线如下：(2)向所得物料中加入水，加热进行水解反应，反应完毕，提取，得到白色固体卡隆酸；反应路线如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中，所述加成环化反应的温度为
‑
20～10℃。4.根据权利要求3所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张文灵，赵章启，钱刚，王青遥，王鹏，刘国杰，冉波，
申请(专利权)人：杭州国瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：