一种靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽、药物组合物及其应用制造技术

本申请提供一种靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽、药物组合物及其应用，该靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽包括甲酰肽受体的配体，和与甲酰肽受体的配体连接的位于多肽C端的Cys或Lys；或，所述多肽为所述甲酰肽受体的配体，所述甲酰肽受体的配体的C端为Cys或Lys。该多肽刺激细胞膜表面甲酰肽受体后，使得内吞的甲酰肽受体无法再循环至细胞膜，进而靶向地、快速地敲减细胞膜表面的甲酰肽受体，并且通过该多肽敲减细胞膜表面甲酰肽受体，无需另外对多肽进行酶修饰，不需要借助其他降解技术，也可以避免基因敲除和基因敲减方法的脱靶效应，操作简单，有效性高。有效性高。有效性高。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽、药物组合物及其应用


[0001]本申请涉及生物医药
，尤其涉及一种靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]甲酰肽受体(Formyl Peptide Receptor，FPR)是A类G蛋白偶联受体超级家族中的一员，分为FPR1，FPR2和FPR3。FPR在白细胞上高表达，主要分布于细胞膜，与炎症的发生发展有紧密的联系。细胞膜上的FPR可以感知细胞外的趋化因子，细菌感染、组织破坏、非感染性炎症等可导致趋化因子释放，从而介导白细胞迁移至感染部位杀灭细菌。然而这种作用具有两面性，适度的白细胞迁移有利于疾病的恢复，但是过多的白细胞迁移会引起白细胞浸润从而产生炎症，这将不利于疾病的恢复。因此减少或者完全敲除细胞膜表面的FPR有利于缓解炎症及相关疾病，如急性肺损伤、结肠炎、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病等。
[0003]目前常用的减少或完全敲除细胞表面受体的方法有siRNA敲减和基因敲除，但是这两种方法操作过程复杂、耗时且有脱靶的风险，安全性，稳定性和选择性有待提高。另外有一种称为靶向诱导蛋白降解技术(Proteoly sis targeting chimeras，PROTAC)用于靶向降解目标蛋白，具体方法是将目标蛋白的配体与E3泛素酶连接形成具有两种功能的杂合小分子，它可以使目标蛋白与E3泛素酶形成三元复合物，而使目标蛋白进入泛素化系统降解。但这种方法过程复杂，首先要找到合适的配体，然后需将配体和E3泛素酶连接，而经过E3泛素酶修饰的配体与目标蛋白的结合能力会有发生改变的风险。

技术实现思路

[0004]本申请的目的在于提供一种靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽，旨在解决现有敲减细胞膜表面甲酰肽受体的方法存在的问题。
[0005]为实现以上目的，本申请提供一种靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽，包括所述甲酰肽受体的配体，和与所述甲酰肽受体的配体连接的位于所述多肽C端的Cys或Lys；
[0006]或，所述多肽为所述甲酰肽受体的配体，所述甲酰肽受体的配体的C端为Cys或Lys。
[0007]优选地，所述甲酰肽受体包括：甲酰肽受体1和/或甲酰肽受体2。
[0008]优选地，所述甲酰肽受体的配体的N端包括带有修饰化的Met；
[0009]优选地，所述修饰化包括：甲酰化、乙酰化、磷酸化、糖基化、琥珀酰化、泛素化中的任一种；
[0010]优选地，所述甲酰肽受体的配体包括N
‑
甲酰
‑
Met；
[0011]在一可选实施例中，所述甲酰肽受体的配体包括N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Leu
‑
Phe，或N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Ile
‑
Phe
‑
Leu，或N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Ile
‑
Val
‑
Thr
‑
Leu
‑
Phe，或N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Met
‑
Tyr
‑
Ala
‑
Leu
‑
Phe。
[0012]优选地，所述甲酰肽受体的配体与所述多肽C端的Cys或Lys之间连接有0～10个任意的氨基酸；
[0013]优选地，所述甲酰肽受体的配体与所述多肽C端的Cys或Lys之间连接有0～5个任意的氨基酸；
[0014]更优选地，所述甲酰肽受体的配体与所述多肽C端的Cys或Lys之间连接有0～2个任意的氨基酸。
[0015]优选地，所述靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽选自下列a至d任一氨基酸序列：
[0016]a、N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Leu
‑
Phe
‑
Cys；
[0017]b、N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Leu
‑
Phe
‑
Ile
‑
Cys；
[0018]c、N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Leu
‑
Phe
‑
Ile
‑
Ile
‑
Cys；
[0019]d、N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Ile
‑
Phe
‑
Leu
‑
Cys。
[0020]在一可选实施例中，所述多肽为所述甲酰肽受体的配体，所述甲酰肽受体的配体为N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Leu
‑
Phe
‑
Ile
‑
Ile
‑
Lys。
[0021]本申请还提供上述的靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽的药物组合物。
[0022]优选地，所述药物组合物通过敲减所述细胞膜表面甲酰肽受体发挥治疗作用；或，
[0023]所述药物组合物通过抑制免疫细胞迁移发挥治疗作用。
[0024]本申请还提供上述的靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽在制备治疗炎症及炎症相关疾病的药物的应用。
[0025]优选地，所述炎症相关疾病包括：急性肺损伤、结肠炎、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病中的任一种。
[0026]与现有技术相比，本申请的有益效果包括：
[0027]本申请提供的靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽包括甲酰肽受体的配体，和与甲酰肽受体的配体连接的位于多肽C端的Cys或Lys；或，所述多肽为所述甲酰肽受体的配体，所述甲酰肽受体的配体的C端为Cys或Lys。该多肽刺激细胞膜表面甲酰肽受体后，使得内吞的甲酰肽受体无法再循环至细胞膜，进而靶向地、快速地敲减细胞膜表面的甲酰肽受体，并且通过该多肽敲减细胞膜表面甲酰肽受体，无需另外对多肽进行酶修饰，不需要借助其他降解技术，也可以避免基因敲除和基因敲减方法的脱靶效应，操作简单，有效性高。
附图说明
[0028]为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对本申请范围的限定。
[0029]图1为多肽与FPR1结合实验结果图；
[0030]图2A至图2C为fMLFC多肽分别在HeLa
‑
FPR1
‑
GFP、RBL
‑
FPR1和dHL60细胞对FPR1敲减实验结果图；
[0031]图2D为HeLa
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向细胞膜表面甲酰肽受体的多肽，其特征在于，包括所述甲酰肽受体的配体，和与所述甲酰肽受体的配体连接的位于所述多肽C端的Cys或Lys；或，所述多肽为所述甲酰肽受体的配体，所述甲酰肽受体的配体的C端为Cys或Lys。2.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述甲酰肽受体包括：甲酰肽受体1和/或甲酰肽受体2。3.根据权利要求2所述的多肽，其特征在于，所述甲酰肽受体的配体的N端包括带有修饰化的Met；优选地，所述修饰化包括：甲酰化、乙酰化、磷酸化、糖基化、琥珀酰化、泛素化中的任一种；优选地，所述甲酰肽受体的配体包括N
‑
甲酰
‑
Met。4.根据权利要求3所述的多肽，其特征在于，所述甲酰肽受体的配体包括N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Leu
‑
Phe，或N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Ile
‑
Phe
‑
Leu，或N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Ile
‑
Val
‑
Thr
‑
Leu
‑
Phe，或N
‑
甲酰
‑
Met
‑
Met
‑
Tyr
‑
Ala
‑
Leu
‑
Phe。5.根据权利要求4所述的多肽，其特征在于，所述甲酰肽受体的配体与所述多肽C端的Cys或Lys之间连接有0～10个任意的氨基酸；优选地，所述甲酰肽受体的配体与所述多肽C端的Cys或Lys之间连接有0～5个任意的氨基酸；更优选地，所述甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶德全，王畯霖，
申请(专利权)人：香港中文大学深圳福田生物医药创新研发中心，
类型：发明
国别省市：