一种奥拉帕利的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥拉帕利的制备方法，包括由2

【技术实现步骤摘要】
一种奥拉帕利的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，特别涉及一种抗癌药——奥拉帕利的制备方法。

技术介绍

[0002]奥拉帕利(式
Ⅶ
化合物))是FDA批准的首个口服多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,通过抑制PARP酶活性和防止PARP与DNA解离,协同DNA损伤修复功能缺陷,杀死肿瘤细胞。其原研厂家是阿斯利康,该产品于2014年先后在欧盟和美国获批上市,商品名为Lynparza。现在印度、日本、中国等很多国家实现了上市。
[0003][0004]文献“奥拉帕利的合成工艺改进”(华侨大学学报，2017年07月，第38卷，第4期)中报道了奥拉帕利的合成。合成路线如下：
[0005][0006]这条反应路线的缺点是式2
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氧代
‑
3H
‑
异苯并呋喃
‑1‑
基亚甲基)苯腈(式Ⅱ化合物)先与氢氧化钠反应生成2
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氧代
‑
3H
‑
异苯并呋喃
‑1‑
基亚甲基)苯甲酸钠盐(式
Ⅷ
化合物)再与水合肼反应生成2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3，4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酸(式Ⅳ化合物)，在与氢氧化钠反应时，2
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氧代
‑
3H
‑
异苯并呋喃
‑1‑
基亚甲基)苯腈(式Ⅱ化合物)中的内酯也会水解开环，影响收率与产品纯度；另外，这条合成路线中反
应用到草酰氯，该试剂腐蚀性很强，且反应时会生成副产一氧化碳，极具危险性；因此，该合成路线存在明显的缺陷，不适合工业化生产。
[0007]中国专利公开号CN105503739B报道了奥拉帕利的合成。合成路线如下：
[0008][0009]该合成路线中以2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酸(式Ⅳ化合物)与DCI(N,N'
‑
羰基二咪唑，式
Ⅴ
化合物)在非质子性溶剂中反应生成酰胺活性中间体(式
Ⅵ
化合物)，将反应液浓缩至干，然后在缚酸剂作用下与1
‑
环丙甲酰基哌嗪(式
Ⅶ
化合物)在疏水性溶剂中反应，得到奥拉帕利。该路线中两步反应分别使用了两种不同的反应溶剂，反应生成酰胺活性中间体后还有浓缩至干的步骤，过程太过繁杂；另外反应中加入了缚酸剂，即增加了生产成本，也增加了后期废物处理的难度。因此，该合成路线生产过程繁杂、生产成本高、环保不友好，不利于工业化生产的实现。
[0010]总之，通过以上文献方法生产的奥拉帕利，或者质量与收率上存有瑕疵，或者生产过程繁杂、生产周期长，或者生产成本高、环保上也不友好，这些方案都不是好的选择。

技术实现思路

[0011]针对现有技术中存在的不足，本专利技术提供了一种奥拉帕利的新制备方法，相对已知文献方案，该方法可以提高产品的质量与收率，生产过程更简便，且有成本优势，环保也更加友好。
[0012]为实现上述目的，本专利技术通过以下技术方案实现：
[0013]一种奥拉帕利的制备方法，包含以下步骤：
[0014](1)将2
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氧代
‑
3H
‑
异苯并呋喃
‑1‑
基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物与水合肼在水中反应得到2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物；
[0015](2)将上步所得2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物与强碱反应得到2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物；
[0016](3)将上步所得2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物与N,N'
‑
羰基二咪唑反应生成N
‑
[2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酰基]咪唑式
Ⅵ
化合物；
[0017](4)将上步所得N
‑
[2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酰基]咪唑式
Ⅵ
化合物与1
‑
环丙甲酰基哌嗪式
Ⅶ
化合物反应生成奥拉帕利式Ⅰ化合物；
[0018]其化学反应流程如下：
[0019][0020]进一步地，所述步骤(1)中，通过常规化学处理方法，把反应所得2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物从反应液中提纯处理出来，再投料下一步；所述步骤(2)中，通过常规化学处理方法，把反应所得2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物从反应液中提纯处理出来，再投料下一步；所述步骤(3)中，直接将反应液投料下一步；所述步骤(4)中，通过常规化学处理方法，把反应所得奥拉帕利从反应液中提纯处理，得到高纯度的奥拉帕利。
[0021]进一步地，所述步骤(1)中，反应溶剂是水，反应液中水合肼的质量浓度为15％～30％；所述步骤(2)中，强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂是水；所述步骤(3)与步骤(4)中，反应溶剂优选二氯甲烷。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥拉帕利的制备方法，其特征在于包含以下步骤：(1)将2
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氧代
‑
3H
‑
异苯并呋喃
‑1‑
基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物与水合肼在水中反应得到2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物；(2)将上步所得2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物与强碱反应得到2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物；(3)将上步所得2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物与N,N'
‑
羰基二咪唑反应生成N
‑
[2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酰基]咪唑式
Ⅵ
化合物；(4)将上步所得N
‑
[2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酰基]咪唑式
Ⅵ
化合物与1
‑
环丙甲酰基哌嗪式
Ⅶ
化合物反应生成奥拉帕利式Ⅰ化合物；其化学反应流程如下：2.根据权利要求1所述的奥拉帕利的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，通过常规化学处理方法，把反应所得2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢酞嗪
‑1‑
基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物从反应液中提纯处理出来，再投料下一步；所述步骤(2)中，通过常规化学处理方法，把反应所得2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物从反应液中提纯处理出来，再投料下一步；所述步骤(3)中，直接将反应液投料下一步；所述步骤(4)中，通过常规化学处理方法，把反应所得奥拉帕利从反应液中提纯处理，得到高纯度的奥拉帕利。3.根据权利要求2所述的奥拉帕利的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应溶剂是水，反应液中水合肼的质量浓度在15％～30％；所述步骤(2)中，强碱是指氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂是水；所述步骤(3)与步骤(4)中，反应溶剂是二氯甲烷。4.根据权利要求3所述的奥拉帕利的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)与步骤(2)中，水合肼与2
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氧代
‑
3H
‑
异苯并呋喃
‑1‑
基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物的投料摩尔比例是3～8：1，碱与2
‑
氟
‑5‑
(3
‑
氧代
‑
3H
‑
异苯并呋喃
‑1‑
基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物的投料摩尔比例是1.5～3：1；所述步骤(3)与步骤(4)中，2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢二氮杂萘
‑1‑
基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物N,N'
‑
羰基二咪唑、1
‑
环丙甲酰基哌嗪式
Ⅶ
化合物三者的的投料摩尔比是1.0：1.1：1.1。
5.根据权利要求4所述的奥拉帕利的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应温度是60～80℃；所述步骤(2)中，反应温度是85～95℃，反应完成后，用乙酸中和碱性物质，析出2
‑
氟
‑5‑
[(4
‑
氧代
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：曹国君，任建强，
申请(专利权)人：福建福瑞明德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：