一种用于制备磷脂酰乙醇胺的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备磷脂酰乙醇胺的中间体及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种如式IV所示的化合物，其中，Ar为取代或非取代的芳基；R1，R2分别独立地为C3‑

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备磷脂酰乙醇胺的中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种用于制备磷脂酰乙醇胺的中间体及其制备方法，以及在制备磷脂酰乙醇胺或其胺基聚乙二醇衍生物中的应用。

技术介绍

[0002]脂质体(Liposome)是一种类似生物膜结构的双分子层闭合囊泡，通常由磷脂等双亲性分子在水溶液中定向排列自发形成，具有细胞亲和性、可生物降解、无抗原性等特点，是一种靶向药物载体，在医药、保健、化妆品等领域得到广泛的研究和应用。当药物以脂质体的形式进行输送时，在稳定性、吸收及体内分布、生物利用率等方面都有很大的提高。
[0003]磷脂是构成脂质体的主要成分，通常由一个亲水性基团(一个水溶性头部，由磷酸和水溶性分子如胆碱、丝氨酸酯化形成)和两个亲脂性基团(两个疏水性尾部，为两个较长的平行的烃基链)组成，是一种双亲性结构分子。根据来源的不同，可将制备脂质体所使用的磷脂划分为天然磷脂和合成磷脂两类。天然磷脂是从蛋黄和大豆中提取而来，主要以混合物的形式呈现。合成磷脂则以化学合成的方式获得，具有性质稳定、抗氧化性强、成品稳定等特点。此外，合成磷脂具有比较固定的相变温度，可以根据需要控制官能团，因此性质相对单一、稳定。是目前国内外制备脂质体时首选的辅料。
[0004]二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(如式II所示)及其胺基聚乙二醇化衍生物(如式I所示)是使用非常广泛的合成磷脂，被应用于众多上市的脂质体药物中。在磷脂的亲水链端采用聚乙二醇修饰，可以制得长循环脂质体。静脉注射以后，长循环脂质体不会迅速被组织清除，药物在血液中的循环时间得以延长，从而增加进入病理组织的机会。
[0005][0006]合成二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的关键步骤在于如何高效地构建两个膦氧键，目前常用的方法是通过二脂肪酰甘油醇酯，膦试剂和胺基经过保护的乙醇胺三组分缩合反应来进行。在膦试剂的选择上，可以采用五价的膦酰化试剂(O＝PX3)和三价的亚膦酰化试剂(PX3)。直接使用膦酰化试剂虽然可以避免缩合完成后磷原子位点的氧化反应，但是对于位阻比较大的醇(如长链的二脂肪酰甘油醇酯)，五价膦试剂往往存在反应效率低，缩合产率低的缺点(J.Org.Chem.1994,59,4805
‑
4820)。而且反应中直接或者间接(改性的五价膦试剂)使用到的POCl3为剧毒品，试剂较难获取，对人和环境的危害更大。亚膦酰化试剂PX3对位阻较大的底物具有更好的反应活性，但是常规的PCl3非常活泼，醇片段与其进行缩合时，往往存在中间体不稳定，容易过度反应等缺点，即两个相同的醇片段连接到膦试剂上，从而造成了总收率的损失。为了实现更好的反应选择性，需要对其结构进行改性。
[0007]文献和专利中采用简单的醇试剂对PCl3进行改性，从而改善其反应活性和中间体的稳定性。醇试剂也可以作为保护基，在缩合完成以后进行脱保护从而获得二脂肪酰膦酯
酰乙醇胺。所用的醇试剂如2
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氰基乙醇(CN108727426A)，甲醇、2
‑
三甲基硅基乙醇(J.Org.Chem.1994,59,4805
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4820)，苯酚(J.Med.Chem.1994,37,4118
‑
4129)中，但是这些保护基存在价格昂贵，或者脱保护条件苛刻等缺点。另一方面，在二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的合成过程中，中间体IV
‑
A和III
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B中胺基保护基R
a
的选择以及胺基保护基R
a
和羟基保护基R
b
的匹配也很重要。例如，用Cbz保护胺基(R
a
＝Cbz)的合成过程中(J.Lipid Res.，2010，51,1017)，钯碳脱除Cbz过程中中间体的稳定性以及催化剂对产物的吸附等因素造成收率偏低，从IV
‑
A到III
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B到II的两步总收率仅为54％。另外，昂贵的钯碳价格、氢化设备的投入以及氢化反应的安全性等因素使得二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的合成成本显著升高。
[0008][0009]综上所述，亟需开发一种反应效率高，条件温和，成本低廉，易于放大的方法来进行二脂肪酰磷脂酰乙醇胺及其胺基聚乙二醇化衍生物的合成。

技术实现思路

[0010]针对已报道的二脂肪酰膦酯酰乙醇胺的合成方法存在缩合效率低(五价膦酰化试剂)，保护基成本高或脱保护条件苛刻(三价膦酰化试剂)造成收率偏低等不足之处，本专利技术以如式VI所示的化合物为亚膦酰化试剂，经温和而高效的三组分缩合反应后，对膦原子进行氧化并进行简易的保护基脱除反应，得到二脂肪酰膦酯酰乙醇胺，并对其进行聚乙二醇修饰。特别是对中间体IV
‑
A和III
‑
B中胺基保护基R
a
的选择以及胺基保护基R
a
和羟基保护基R
b
的脱除等做了大量的筛选工作，发现通过如式IV、IVA和III所示的化合物可以高效地合成二脂肪酰膦酯酰乙醇胺及其聚乙二醇修饰化合物。该方法反应条件温和，成本低廉，合成收率高且纯化简便，所得的产物具有非常高的纯度，适于大规模生产如式II所示的所示的二脂肪酰膦酯酰乙醇胺以及如式I所示的胺基聚乙二醇化二脂肪酰膦酯酰乙醇胺。
[0011][0012][0013]本专利技术提供一种如式IV所示的化合物，
[0014][0015]其中，Ar为取代或非取代的芳基；R1，R2分别独立地为C3‑
27
直链或支链、饱和或不饱和烷基；R3，R4分别独立地为氢或C1‑4烷基；R
a
为胺基保护基；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型；如式VI所示的化合物不包含如式IV
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1和IV
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2所示的化合物：
[0016][0017]本专利技术提供一种如式IVA所示的化合物，
[0018][0019]其中，Ar为取代或非取代的芳基；R1，R2分别独立地为C3‑
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直链或支链、饱和或不饱和烷基；R3，R4分别独立地为氢或C1‑4烷基；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型。
[0020]本专利技术一个优选的实施方案中，Ar为取代或非取代的苯基；分别独立地选自花生酰、油酰、硬脂酰、棕榈酰、月桂酰；R3，R4分别为氢；化合物IVA的构型为R构型；
[0021]本专利技术还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VII所示的化合物、如式VI所示的化合物，以及如式V所示的化合物经过缩合反应制得，
[0022][0023]其中，Ar为取代或非取代的芳基；R1，R2分别独立地为C3‑
27
直链或支链、饱和或不饱和烷基；R3，R4分别独立地为氢或C1‑4烷基；R
a
为胺基保护基；X和Y分别独立地为离去基团，优选为氯，溴，碘或取代的胺基；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型。如式VI所示的化合物不包含如式IV
‑
1和IV
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式IV所示的化合物，其中，Ar为取代或非取代的芳基；R1，R2分别独立地为C3‑
27
直链或支链、饱和或不饱和烷基；R3，R4分别独立地为氢或C1‑4烷基；R
a
为胺基保护基；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型。如式VI所示的化合物不包含如式IV
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1和IV
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2所示的化合物：2.一种如式IVA所示的化合物，其中，Ar为取代或非取代的芳基；R1，R2分别独立地为C3‑
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直链或支链、饱和或不饱和烷基；R3，R4分别独立地为氢或C1‑4烷基；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型。3.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VII所示的化合物、如式VI所示的化合物，以及如式V所示的化合物经过缩合反应制得，其中，Ar，R1，R2，R3，R4，R
a
定义如权利要求1所述；X和Y分别独立地为离去基团，优选为氯，溴，碘或取代的胺基；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型；如式VI所示的化合物不包含如式IV
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1和IV
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2所示的化合物：4.一种如式IVA所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VII所示的化合物、如
式VI所示的化合物，以及如式Va所示的化合物经过缩合反应制得，其中，Ar，R1，R2，R3，R4定义如权利要求2所述；X和Y分别独立地为离去基团，优选为氯，溴，碘或取代的胺基；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型。5.一种如式III所示的化合物，其中，Ar为取代或非取代的芳基；R1，R2分别独立地为C3‑
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直链或支链、饱和或不饱和烷基；R3，R4分别独立地为氢或C1‑4烷基；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型。6.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IVA所示的化合物经过氧化反应制得，其中，Ar，R1，R2，R3，R4定义如权利要求2所述；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型。7.一种如式II所示的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包含如下步骤：1)式IV化合物经过氧化反应得到如式III
‑
A所示的化合物；2)式III
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A化合物经过脱保护反应得到如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐；其中，Ar，R1，R2，R3，R4，R
a
定义如权利要求1所述；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型；如式VI所示的化合物不包含如式IV
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1和IV
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2所示的化合物：
8.一种如式III
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A所示的化合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：式IV化合物经过氧化反应得到如式III
‑
A所示的化合物；其中，Ar，R1，R2，R3，R4，R
a
定义如权利要求1所述；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型；如式VI所示的化合物不包含如式IV
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1和IV
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2所示的化合物：9.一种如式II所示的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包含如下步骤：1)式IVA化合物经过氧化反应得到如式III所示的化合物；2)式III化合物经过脱保护反应得到如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐；其中，Ar，R1，R2，R3，R4定义如权利要求2所述；化合物的构型可以是R型、S型或外消旋型。10.如式VIIIa和IVB所示的化合物：其中，R1，R2定义如权利要求2所述。11.一种如式IIA所示的二脂肪酰磷脂酰乙醇胺或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包含如下步骤：1)式IVB化合物经过氧化反应得到如式IIIA所示的化合物；2)式IIIA化合物经过脱保护反应得到如式IIA所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中，其中，R1，R2定义如权利要求2所述。12.一种如式II所示的二脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，万家勋，
申请(专利权)人：上海弼领生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：