5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于药物化学及结晶工艺技术领域，具体涉及一种5

【技术实现步骤摘要】
5
‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学及结晶工艺
，具体涉及一种5
‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]5‑
氟尿嘧啶为嘧啶类抗代谢药，对增殖期各期均有作用，能阻止胸腺嘧啶的形成，抑制DNA的生物合成，从而抑制癌细胞的生长。临床用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、肠癌、肝癌等，对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、胰腺癌等亦有效。5
‑
氟尿嘧啶为白色或类白色结晶性粉末，分子式C4H3FN2O2。
[0003]5‑
氟尿嘧啶在水中略溶，渗透性差，这导致其口服吸收不完全，生物利用度低。共晶可以根据需要用于增强药物的溶解度、渗透性、生物利用度以及机械性能等理化性质，且不会对原料药的分子结构和药理活性产生影响。因此可以通过形成共晶来提高5
‑
氟尿嘧啶的抗肿瘤活性，进而提高其生物利用度。
[0004]中国专利CN111440124A公开一种5
‑
氟尿嘧啶与咖啡酸的共晶及其制备方法，该5
‑
氟尿嘧啶
‑
咖啡酸共晶的组成为[C4H3N2O2F
·
C9H8O4·
2H2O]，通过一个5
‑
氟尿嘧啶分子、一个咖啡酸分子和两个水分子形成基本结构单元。该药物共晶属于三斜晶系，空间群为P
‑
1，晶胞参数为：α＝99.55
‑
99.95
°
、β＝96.18
‑
96.58
°
、γ＝98.61
‑
99.01
°
，该共晶PXRD特征衍射峰出现在11.36
°±
0.2
°
、13.1
°±
0.2
°
、15.64
°±
0.2
°
、19.48
°±
0.2
°
、26.08
°±
0.2
°
、28.12
°±
0.2
°
处。以5
‑
氟尿嘧啶和咖啡酸为原料，采用溶剂挥发法和降温法制备此共晶。该专利采用传统溶剂挥发法，此种方法制备共晶易发生单组份从溶剂中析出的现象；另外该专利前驱体是咖啡酸，共晶结构中咖啡酸的酚羟基易与水分子氢键结合表现出吸湿性，从TGA曲线可以看出该共晶在87℃出现水的失重行为，表现出热不稳定性。
[0005]中国专利CN104557732A公开一种5
‑
氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用，以5
‑
氟尿嘧啶作为药物活性成分，以烟酰胺为药物前驱体；5
‑
氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长轴角α＝86.296
‑
86.596
°
，β＝76.709
‑
76.909
°
，γ＝69.343
‑
69.743
°
。该专利同样是采用传统溶剂挥发法，制备共晶易发生单组份从溶剂中析出的现象；另外该专利选择烟酰胺为前驱体，共晶结构中是通过水分子将5
‑
氟尿嘧啶与烟酰胺连接，表现出吸湿性及热不稳定性。
[0006]中国专利CN104356072A公开一种5
‑
氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，选用5
‑
氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为对氨基苯甲酸，制备的5
‑
氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长XRD谱特征峰值出现在6.75
°‑
7.25
°
，13.49
°‑
13.99
°
，16.36
°‑
16.86
°
，17.43
°‑
17.93
°
，24.26
°‑
24.76
°
，27.74
°‑
28.24
°
。该专利采用传统溶剂挥发法制备共晶，易发生单组份从溶剂中析出的现象，制备难溶性药物共晶较为耗时费力。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种5
‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶，共晶中一级5
‑
氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2
‑
吡啶甲酰胺的酰胺基直接通过氢键相连，这种氢键通道防止了水分子的攻击，使共晶中不含有水分子，共晶具有非吸湿性；本专利技术同时提供其制备方法与应用。
[0008]本专利技术解决其技术问题所采取的技术方案是：
[0009]本专利技术所述的5
‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶，其分子式为[C
14
H
12
F2N6O5]，结构式为：
[0010][0011]该共晶的PXRD衍射在衍射角2θ值为11.341
°±
0.2
°
、16.861
°±
0.2
°
、19.737
°±
0.2
°
、21.855
°±
0.2
°
、28.152
°±
0.2
°
、33.711
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0012]其中：
[0013]5‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数：轴长轴角α＝90.000deg，β＝105.846deg，γ＝90.000deg。该药物共晶的表晶格单位、残差因子及加权重的残差因子分别为Z＝4，R1＝0.0380，wR2＝0.1031。
[0014]5‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶的单晶中，不对称单元包含2个5
‑
氟尿嘧啶分子和1个2
‑
吡啶甲酰胺分子，5
‑
氟尿嘧啶分子和2
‑
吡啶甲酰胺分子的摩尔比为2:1；2个5
‑
氟尿嘧啶分子分别为一级5
‑
氟尿嘧啶分子、二级5
‑
氟尿嘧啶分子，一级5
‑
氟尿嘧啶分子与2
‑
吡啶甲酰胺分子直接相连，二级5
‑
氟尿嘧啶分子与一级5
‑
氟尿嘧啶分子相连，且不与2
‑
吡啶甲酰胺分子相连；其中，一级5
‑
氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶，其特征在于：其结构式为：该共晶的PXRD衍射在衍射角2θ值为11.341
°±
0.2
°
、16.861
°±
0.2
°
、19.737
°±
0.2
°
、21.855
°±
0.2
°
、28.152
°±
0.2
°
、33.711
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的5
‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶，其特征在于：5
‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数：轴长/c空间群，晶胞参数：轴长轴角α＝90.000deg，β＝105.846deg，γ＝90.000deg。3.根据权利要求1所述的5
‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶，其特征在于：5
‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶的单晶中，不对称单元包含2个5
‑
氟尿嘧啶分子和1个2
‑
吡啶甲酰胺分子，5
‑
氟尿嘧啶分子和2
‑
吡啶甲酰胺分子的摩尔比为2:1；2个5
‑
氟尿嘧啶分子分别为一级5
‑
氟尿嘧啶分子、二级5
‑
氟尿嘧啶分子，一级5
‑
氟尿嘧啶分子与2
‑
吡啶甲酰胺分子直接相连，二级5
‑
氟尿嘧啶分子与一级5
‑
氟尿嘧啶分子相连，且不与2
‑
吡啶甲酰胺分子相连；其中，一级5
‑
氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2
‑
吡啶甲酰胺的酰胺基直接通过氢键相连，共晶中不含有水分子。4.根据权利要求3所述的5
‑
氟尿嘧啶
‑2‑
吡啶甲酰胺药物共晶，其特征在于：不对称单元内部形成的氢键如下：一级5
‑
氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2
‑
吡啶甲酰胺的酰胺基形成两个氢键，其中，一级5
‑
氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基的氧原子与2
‑
吡啶甲酰胺的酰胺基的N
‑
H键形成氢键O
···
H
‑
N，一级5
‑
氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基的N
‑
H键与2
‑
吡啶甲酰胺的酰胺基的氧原子形成氢键...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨钊，范莹，肖忠伟，李敏，
申请(专利权)人：青岛市食品药品检验研究院青岛市药品不良反应监测中心，青岛市实验动物和动物实验中心，
类型：发明
国别省市：