阿尔茨海默病中的TAU蛋白介导病变的基于蛋白质的疗法和诊断制造技术

本发明专利技术提供结合tau蛋白的有助于启始和扩散病理性tau蛋白

【技术实现步骤摘要】
阿尔茨海默病中的TAU蛋白介导病变的基于蛋白质的疗法和诊断
[0001]本申请是国际申请日为2012年09月14日的申请号为201810662577.7的中国专利技术专利申请“阿尔茨海默病中的TAU蛋白介导病变的基于蛋白质的疗法和诊断”的分案申请。
[0002]本专利技术要求2011年9月19日提交的美国临时申请61/536,339和2012年5月30日提交的美国临时申请61/653,115的优先权益，所述申请的内容均以引用的方式并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已通过EFS网以ASCII格式提交且据此以引用的方式整体并入本文的序列表。2012年9月13日创建的所述ASCII拷贝名为SEQUENCE_LISTING.txt且大小为155,400字节。
[0005]领域
[0006]本专利技术的特征在于用于干扰某些形式的tau蛋白的产生和清除的基于蛋白质(例如抗体、肽)方法和手段，所述某些形式的tau蛋白涉及阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)中的病理性tau蛋白
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tau蛋白聚集体的促成和/或进展；以及用于产生适用于诊断和治疗阿尔茨海默病的抗tau蛋白抗体的方法。本专利技术进一步涉及用于诊断阿尔茨海默病的方法和手段，包括用于分级和评估治疗进展的方法。
[0007]背景
[0008]阿尔茨海默病(AD)是一种破坏高级脑结构，如涉及于记忆和认知中的那些脑结构的进行性神经变性病症。所述疾病导致认知功能缺陷和记忆、学习、语言衰退以及进行有意和有目的活动的能力衰退。AD也伴随相伴行为性、情绪性、人际性和社会性退化。这些认知和行为缺陷致使生活困难(Burns等,2002)。晚期AD患者常不能说话、理解语言和处理他们自己的基本个人护理，最终需要专职护理和监视，且常依赖于家庭成员和疗养院。AD是老年性痴呆的主要病因，且预测随着人口中的年长人士的比例增长，发病率会增加。预测患有AD的人士的总数仅在2000年与2050年之间即会增加至少三倍，从而致使AD成为世界范围内的公共健康问题(Sloane等,2002)。临床管理AD仍主要是支援性的。也就是说，治疗患者的目的是预防、控制或减轻来自AD的并发症和副作用，以及提高他们的生活舒适性和质量。对直接靶向疾病过程且具有疾病改善作用的治疗仍然存在未满足的需要。
[0009]AD的组织学特征在于在脑中存在神经元外斑块以及细胞内和细胞外神经原纤维缠结。斑块主要由β淀粉状蛋白(Αβ)组成，而缠结包含病理性形式的tau蛋白，如病理性tau蛋白构象异构体及其聚集体。斑块和缠结与疾病过程之间的关系仍不清楚，但研究表明淀粉状蛋白与tau蛋白发病机制之间存在关联(Hardy等,1998；Oddo等,2004；Rapoport等,2002；Roberson等,2007；Shipton等,2011)。Αβ在AD病变中的主要作用初始是在称为“Αβ级联”的假设中提出，其中在Αβ沉积之后是tau蛋白磷酸化和缠结形成，且接着神经元死亡(Hardy和Allsop,1991；Hardy和Selkoe,2002；对于综述，参见Walsh和Selkoe,2004；也参见Seabrook等2007)。因此，针对AD的初始治疗方法主要集中在靶向Αβ。然而，有文件证明在AD患者的脑Αβ病变程度与疾病临床进展之间缺乏关联(Braak和Braak,1991)。此外，无症状个体在尸体解剖时已显示广泛性，常常弥漫性淀粉状蛋白沉积(Braak和Braak,1991)，且
至少在早期AD中，神经元损失和淀粉状蛋白沉积发生在不同脑区域中(Carter和Lippa,2001)。因此，单独靶向Αβ不足以改变任何或所有患者中的疾病过程。然而，正经历在AD患者中进行的临床试验的最先进疾病靶向疗法仍是旨在Αβ的产生和清除的那些疗法。这些疗法包括被动免疫疗法，例如巴品珠单抗(BAPINEUZUMAB)、苏兰珠单抗(SOLANEUZUMAB)和波恩珠单抗(PONEZUMAB)；以及小分子γ
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分泌酶抑制剂司马西特(SEMAGACESTAT)(对于综述，参见Citron等,2010)。
[0010]已在众多研究中证明tau蛋白在AD病变中的一公认作用。举例而言，Braak显示AD神经变性的最密切关联是存在tau蛋白缠结而非淀粉状蛋白斑块(Braak和Braak,1991)。在另一研究中，培养的神经元中的Αβ神经毒性似乎取决于tau蛋白(Rapoport等,2002)。近来，降低内源性tau蛋白防止了表达人淀粉状蛋白前体蛋白的转基因小鼠的行为缺陷而不改变它们的高Αβ水平(Roberson等,2007)。Tau蛋白降低也保护转基因小鼠与非转基因小鼠两者免遭兴奋性毒性。同上。Santacruz等在tau蛋白病变模型中证明降低tau蛋白的量恢复了记忆功能(Santacruz等,2005)。因此，旨在降低tau蛋白的疗法可代表一种用于治疗AD和其它tau蛋白相关疾病状况的有效策略。
[0011]Tau蛋白属于固有无序蛋白质家族，所述固有无序蛋白质的特征在于在它们的生理环境中不存在刚性三维结构(Zilka等,2008)。然而，tau蛋白截短和过度磷酸化可导致自固有无序状态向多种可溶性及不溶性错误无序结构(包括成对螺旋纤维(PHF)和其它聚集体)的病理性转化(Wischik等,1988a；Wischik等,1988b；Novak等,1993；Skrabana等,2006；Zilka等,2008；Kovacech等,2010)。这些结构变化导致获得毒性功能、损失天然蛋白质的生理功能，或两者(Zilka等,2008；Kovacech等,2010)。
[0012]Tau蛋白的生理功能在于介导微管蛋白单体装配成构成神经元微管网状结构的微管(Buee等,2000)。Tau蛋白通过位于蛋白质的C末端部分中的重复区域结合微管。同上。这些重复结构域(R1
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R4)彼此不相同，但包含高度保守的31
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32个氨基酸(Taniguchi等,2005b)。在人脑中，存在因在tau蛋白的N末端部分中存在或不存在某些氨基酸以及在蛋白质的C末端处的3种(R1、R3和R4)或4种(R1
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R4)重复结构域而彼此不同的6种独特tau蛋白亚型。也参见图1，其显示6种人亚型(2N4R、1N4R、2N3R、0N4R、1N3R和0N3R)。已提出tau蛋白用以诱导微管聚合的最强力部分是覆盖R1
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R2的274
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KVQIINKK
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281区域(SEQ ID NO:113)。同上。此外，tau蛋白的病理和生理功能似乎受由全长蛋白质亚型及其片段所采用的特定结构构象和固有无序结构影响。举例而言，Kontsekova等描述某些截短tau蛋白分子内与那些截短tau蛋白分子关于微管装配的功能具有重大关系的构象区域(涵盖残基297
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IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSL
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325(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.免疫原性肽或其盐，所述免疫原性肽由KDNIKHVPGGGS(SEQ ID NO:108)或CKDNIKHVPGGGS(SEQ ID NO:218)组成。2.权利要求1的免疫原性肽或其盐，其中所述免疫原性肽或其盐与载体连接。3.权利要求2的免疫原性肽或其盐，其中所述载体是可检测标记；血清白蛋白；牛血清白蛋白；匙孔血蓝蛋白(KLH)；免疫球蛋白分子或其片段；甲状腺球蛋白；卵清蛋白；卵球蛋白；破伤风类毒素蛋白；来自白喉、大肠杆菌、霍乱或幽门螺旋杆菌的类毒素；来自另一种病原细菌的类毒素；减弱的毒素衍生物；通用T细胞表位；细胞因子；IL
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1；IL
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1α；IL
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1β；IL
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2；IFNγ；IL
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10；GM
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CSF；趋化因子；MIP1α；MlP1β；或RANTES。4.权利要求2或权利要求3的免疫原性肽或其盐，其中所述载体连接于所述免疫原性肽或其盐的N端或内部氨基酸。5.权利要求4的免疫原性肽或其盐，其中所述载体连接于所述免疫原性肽或其盐的N端氨基酸。6.权利要求2
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5中任一项的免疫原性肽或其盐，其中所述免疫原性肽或其盐连接于所述载体作为融合蛋白。7.权利要求2
‑
5中任一项的免疫原性肽或其盐，其中所述载体通过交联剂连接到所述免疫原性肽或其盐的N端氨基酸。8.权利要求7的免疫原性肽或其盐，其中所述交联剂包含N
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[γ
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顺丁烯二酰亚胺基丁酰氧基]丁二酰亚胺酯(GMBS)。9.权利要求2
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8中任一项的免疫原性肽或其盐，其中所述载体为KLH。10.权利要求2
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8中任一项的免疫原性肽或其盐，其中所述载体为破伤风类毒素蛋白。11.权利要求2的免疫原性肽或其盐，其中所述免疫原性肽由SEQ ID NO:218或其盐组成，所述载体是KLH，并且所述载体通过包含GMBS的交联剂与所述免疫原性肽或其盐的N端氨基酸连接。12.免疫原性组合物，其包含权利要求1
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11中任一项的免疫原性肽或其盐及药学上可接受的赋形剂、稀释剂及/或佐剂。13.权利要求12的免疫原性组合物，其中所述佐剂包含铝盐。14.权利要求13的免疫原性组合物，其中所述佐剂包含氢氧化铝。15.权利要求12
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14中任一项的免疫原性组合物在制备药物中的用途，所述药物用于改善有此需要的受试者中与阿尔茨海默病或另一种tau蛋白病变相关的至少一种症状。16.权利要求12
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14中任一项的免...

【专利技术属性】
技术研发人员：M诺瓦克，E康特塞科瓦，B科瓦塞克，N奇尔卡，
申请(专利权)人：阿克松神经系统科学公司，
类型：发明
国别省市：