一种PTP1B多肽抑制剂BimBH3-12-R7A及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种PTP1B多肽抑制剂BimBH3

【技术实现步骤摘要】
一种PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种PTP1B多肽抑制剂 BimBH3
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R7A及其应用。

技术介绍

[0002]蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)与2型糖尿病 及肥胖症的发病和发展有密切的关系，其是胰岛素信号转导通路中的关键的负调 节蛋白。PTP1B异常过量表达，会使胰岛素敏感性降低，形成胰岛素抵抗。而 PTP1B抑制剂能够通过阻断胰岛素刺激的胰岛素受体(IR)的酪氨酸磷酸化， 进而影响胰岛素受体底物(IRS
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1)的磷酸化，使类胰岛素和胰岛素敏感性增强， 有效地从源头改善胰岛素抵抗，从而降低血糖，同时不存在胰岛素类药物的低血 糖不良反应。因此，PTP1B也是近年来研究T2DM的热门靶点，并且已有多个 候选化合物已进入临床前及临床I、II期实验。近年来的最新研究观点表明： PTP1B可以作为抗肿瘤和阿尔兹海默症药物开发的(潜在)靶标。一些研究发 现PTP1B过表达能够显著促进小鼠体内肿瘤的发生和生长，通过抑制剂抑制 PTP1B的表达能够产生抗肿瘤效果；机制研究发现PTP1B通过调控RNF213基 因从而控制细胞非线粒体氧消耗，进而促进缺氧条件下肿瘤细胞的生存和生长。 据此，PTP1B被看作是抗肿瘤药物的靶标。近些年PTP1B还被作为中枢神经系 统中与阿尔兹海默症相关生理过程中的调控作用，提出通过抑制PTP1B进而拮 抗PTP1B调控的与阿尔兹海默症相关的有害生理过程的策略，进行抗阿尔兹海 默症药物的研发。因此，PTP1B已成为抗糖尿病、癌症及阿尔兹海默症药物开 发的潜在热门靶点，而PTP1B抑制剂有望应用于以PTP1B为靶点的抗糖尿病、 癌症和阿尔兹海默症等药物的开发中。
[0003]目前，PTP1B的抑制剂主要包括无机小分子类化合物、有机化合物和天然 产物中PTP1B抑制剂。但无机小分子类化合物的选择性非常低，对所有的PTPs 都有较强的抑制性；而有机化合物大多通过有机合成和组合化学的方法进行筛 选，先筛选到具有抑制PTP1B活性的化合物，再对化合物的取代基团进行修饰， 最后得到一种较好的PTP1B抑制剂，此类抑制剂存在稳定性差、带电荷较高、 亲脂系数过高等制约成药性的问题；天然产物中PTP1B抑制剂是通过对自然界 中分离鉴定的天然产物进行高通量筛选，虽然其具有高选择性和活性，但作用位 点并不是很明确。因此，弥补现有PTP1B抑制分子的缺陷，开发结构新颖、选 择性强、低毒且高效的新型PTP1B抑制剂以满足国内临床上的迫切需求，就显 得十分必要。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种一种PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A及其应用。所述 PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A具有显著的PTP1B的抑制活性，可用于制 备预防或治疗以PTP1B为靶点的相关疾病的药物开发。
[0005]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0006]本专利技术提供了一种抑制PTP1B活性的新型BH3模拟肽类似物，所述新型 BH3模拟肽
类似物的结构式如下：
[0007][0008]其中，R1为长链羧酸，R2为COOH，R3为不同碳链长度的羧酸或多羧酸。
[0009]本专利技术提供了PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A，所述PTP1B多肽抑制 剂BimBH3
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R7A的结构式如下：
[0010][0011]进一步的，所述PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A的制备方法包括以下步 骤：
[0012](1)室温下，将Fmoc
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Phe
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Wang树脂置于手动多肽固相合成器中，用二氯 甲烷、二甲基甲酰胺活化；
[0013](2)加入哌啶/二甲基甲酰胺混合液脱除Fmoc保护基；
[0014](3)加入3
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4倍树脂摩尔量的N
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Fmoc保护氨基酸或羧酸、HOBT、HBTU 以及5
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6倍树脂摩尔量的DIEA，室温振荡反应2～4h；
[0015](4)重复步骤(2)和(3)，直至完成整个模拟肽序列的合成；
[0016](5)将步骤(4)的产物中加入裂解液，室温搅拌，过滤，加入无水乙醚析 出固体后，经洗涤、真空干燥得模拟肽类似物粗产物；
[0017](6)所述肽类似物粗产物使用反相制备液相色谱纯化，收集目标峰流动相 溶液脱去乙腈后，冷冻干燥得到絮状或粉末状固体，即得PTP1B多肽抑制剂 BimBH3
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R7A纯品。
[0018]进一步的，所述裂解液包括苯酚、水、苯甲硫醚和三氟乙酸。
[0019]进一步的，所述步骤(5)中过滤后鼓吹N2去除多余的三氟乙酸。
[0020]本专利技术还提供了以所述的PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A为活性成分的 药物或药物组合物，包括任一所述PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A和一种或 多种药学上可接受的载体或赋型剂。
[0021]本专利技术还提供了所述的PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A在制备用于抑制 PTP1B活性的抑制剂中的应用。
[0022]本专利技术还提供了所述的PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A在制备用于预防 或治疗以PTP1B为靶点的疾病的药物中的应用。
[0023]进一步的，所述疾病包括糖尿病、癌症和阿尔兹海默症。
[0024]进一步的，以PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A为活性成分的药物或药物 组合物的给药方式为口服或注射。
[0025]与现有技术相比，本专利技术的优点和技术效果是：本专利技术通过多肽固相合成方 法得到一种PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A，该模拟肽化合物衍生自 BimBH3结构域的核心12肽，其中第7位的Arg被Ala所替换，采用多肽固相 合成方法进行制备，其结构中的氨基酸均为天然氨基酸。所述新型BH3模拟肽 类似物具有显著的抑制PTP1B的活性，在以PTP1B为靶点的相关疾病如糖尿病、 癌症、阿尔兹海默症等的药物开发中具有潜在的应用价值。因此，所述的PTP1B 多肽抑制剂分子BimBH3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制PTP1B活性的新型BH3模拟肽类似物，其特征在于，所述新型BH3模拟肽类似物的结构式如下：其中，R1为长链羧酸，R2为COOH，R3为不同碳链长度的羧酸或多羧酸。2.一种PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A，其特征在于，所述PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A的结构式如下：3.根据权利要求2所述的PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A，其特征在于，所述PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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R7A的制备方法包括以下步骤：(1)室温下，将Fmoc
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Phe
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Wang树脂置于手动多肽固相合成器中，用二氯甲烷、二甲基甲酰胺活化；(2)加入哌啶/二甲基甲酰胺混合液脱除Fmoc保护基；(3)加入3
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4倍树脂摩尔量的N
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Fmoc保护氨基酸或羧酸、HOBT、HBTU以及5
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6倍树脂摩尔量的DIEA，室温振荡反应2～4h；(4)重复步骤(2)和(3)，直至完成整个模拟肽序列的合成；(5)将步骤(4)的产物中加入裂解液，室温搅拌，过滤，加入无水乙醚析出固体后，经洗涤、真空干燥得模拟肽类似物粗产物；(6)所述肽类似物粗产物使用反相制备液相色谱纯化，收集目标峰流动相溶液脱去乙腈后，冷冻干燥得到絮状或粉末状固体，即得PTP1B多肽抑制剂BimBH3
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【专利技术属性】
技术研发人员：张传亮，苏贤斌，黄鼎旻，王振炜，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：