本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺。本发明专利技术通过对影响络合的温度、pH值、碱滴加速度、搅拌转速进行精准控制，使得羧基麦芽糖铁纳米颗粒均匀组装，分子量分布符合要求，且放置过程中无显著变化；采用程序升温法对羧基麦芽糖铁颗粒进行钝化，使得成品分子量降低趋势得到有效控制；综合采用乙醇沉淀、微孔滤膜过滤和程序冻干工艺，对羧基麦芽糖铁中的可见异物、溶剂残留、水分等进行有效控制，使得产品稳定性进一步提高，从而使长期稳定性分子量下降趋势得到解决。而使长期稳定性分子量下降趋势得到解决。
【技术实现步骤摘要】
一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺
[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺。
技术介绍
[0002]羧基麦芽糖铁是一种新型的纳米铁络合物，用氧化后的麦芽糖糊精(即本申请文件中所称“羧基麦芽糖”)将氢氧化铁胶体粒子稳定地络合在其中，控制铁的释出，铁离子能与铁转运蛋白和铁蛋白结合以发挥作用，并防止释放大量的游离铁，减少有毒氧化物的形成，能有效地提高轻到中度缺铁性贫血患者的Hb和血清铁蛋白浓度。
[0003]因此，与当前临床常见的补铁剂相比，羧基麦芽糖铁拥有与蔗糖铁相似的铁利用效率，但没有右旋糖酐铁会出现过敏反应的缺点。
[0004]制备羧基麦芽糖铁的关键起始原料为麦芽糖糊精，以麦芽糖糊精为起始物料，经氧化、络合反应及精制，制得成品羧基麦芽糖铁。
[0005]目前行业内麦芽糖糊精原料的质量波动范围较大、分子量不稳定，稳定性放置过程中分子量下降趋势显著，给羧基麦芽糖铁的制备和工艺放大带来比较大的困扰，比如会造成产品羧基麦芽铁分子量分布批次波动较大、分子量分布集中度不高、分子量不稳定等。
技术实现思路
[0006]本专利技术针对上述存在的技术问题，通过对影响产品分子量的关键络合工艺各参数进行精准控制，然后采用程序升温法对络合后的多糖铁进行钝化，使其分子量趋于稳定，采用冻干工艺严格控制羧基麦芽糖铁中的残留溶剂和水分，使得其分子量在放置稳定性过程中保持稳定。
[0007]一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，具体包括如下步骤：
[0008](1)氧化：
[0009]a)将麦芽糊精溶解后升温至30
‑
40℃(优选为30℃)，在搅拌下向其中滴加NaClO水溶液；
[0010]b)NaClO水溶液滴加完后，在搅拌下，向其中加入溴化钠固体，反应过程中用pH计在线监测反应液的pH值，始终调节溶液pH在10.0
‑
11.0；同时在线检测反应液的粘度变化，待粘度降至65
‑
70m Pa
·
s时，调节反应液的最终pH值至3.0
‑
5.0终止反应；
[0011]c)反应停止后，向其中加入无水乙醇进行沉淀，待沉淀完全后，除上清，加水溶解；然后继续向溶解后溶液中加入无水乙醇至沉淀完全；沉淀完毕，除上清，加水溶解得到25wt％
‑
30wt％的中间体溶液，进行下一步陶瓷膜过滤步骤；
[0012](2)陶瓷膜过滤纯化：
[0013]A.选择孔径为3Kd
‑
5Kd的超滤膜包对上述步骤(1)得到的中间体溶液进行超滤；当超滤至透过液体积占物料总重的30％
‑
40％时，取截留液物料样品进行分子量检测，当所测中间体分子量的峰高比值1.5≥H2/H1≥1.2时，停止超滤；
[0014]B.取上述步骤A所得截留液，向其中加入无水乙醇进行沉淀，沉淀完全后除上清，
接着在30℃
‑
40℃下，真空干燥得中间体羧基麦芽糖；
[0015](3)利用得到的中间体羧基麦芽糖经过络合钝化、精制、冻干后制备得到羧基麦芽糖铁。
[0016]进一步的，所述沉淀条件为：加入溶解液体积5
‑
6倍的无水乙醇，沉淀时间为5
‑
8h，沉淀具体操作为：加入无水乙醇后搅拌15min，然后静置50min。
[0017]进一步的，所述麦芽糊精为DE值16
‑
20的麦芽糊精。
[0018]进一步的，所述麦芽糊精与NaClO、溴化钠的加入量比为100：(10
‑
15)：1，优选为100：10.4：1。
[0019]更进一步的，所述NaClO水溶液的浓度为5.2wt％，其加入速度为(1.5
‑
2.0)L/h。
[0020]进一步的，所述步骤(3)的具体操作如下：
[0021](一)络合钝化工序：
[0022]a)将FeCl3.6H2O配制成FeCl3溶液放入反应罐中，在搅拌状态下向其中加入步骤(2)得到的中间体羧基麦芽糖，搅拌至混合均匀，然后调节反应料液的温度至30
‑
40℃，搅拌下(优选搅拌转速为350rpm)，利用蠕动泵将Na2CO3溶液迅速滴加至反应液中，以制备氢氧化铁胶体；
[0023]b)上述Na2CO3溶液滴加完毕后，向其中滴加碱性溶液(优选为6mol/LNaOH溶液)调节反应液的pH至10.5
‑
11.0，碱性溶液的滴加速度为碳酸钠溶液滴加速度的一半；
[0024]c)待料液pH值调节至10.5
‑
11.0后，密封反应罐，将料液温度升至50
±
2℃并保持50min；然后将料液温度升至68
±
2℃并保温1h；保温完毕后，调节络合体系的pH＝6.0
±
0.1，升温至88
±
2℃保持60min，反应过程中，保持体系的pH＝6.1
±
0.1；接着继续升温至98
±
2℃保持50min，此阶段中始终调节pH至6.1
±
0.1；最后将反应罐加压至5个大气压、蒸汽加热升温至121
±
2℃，继续保持17min；反应完后，加冷却水使物料降温至室温，再调节物料的pH＝6.1
±
0.1后备用；
[0025](二)精制工序
[0026]将步骤(一)得到的物料过滤后(优选为经过0.22微米滤芯)，取滤液，向其中加入滤液等体积的无水乙醇进行沉淀；沉淀完毕，去除上清，剩余物料进行离心操作，收集离心后的沉淀物，加水溶解，搅拌均匀后再次进行调节溶液的pH＝6.1
±
0.1，接着经过过滤所得固体进行冻干操作；
[0027](三)冻干
[0028]a)前、后箱制冷：将步骤(二)所得物料置于冻干机内，关闭冻干机门，关闭放气阀，打开导热循环，开启压缩机，开启阀门，开始前箱制冷至
‑
30—
‑
35℃；待前箱制冷至
‑
30—
‑
35℃，关闭导热循环，打开后箱阀门给后箱制冷至
‑
45—
‑
50℃，并在此温度下保持2h；
[0029]b)接着开启中隔阀，开启真空泵使真空度降至50pa以下后，立即打开导热循环，使前箱升温至35
‑
40℃，然后在此温度下保持2h，保温完毕，关闭压缩机，关闭真空泵，关闭中隔阀，关闭导热循环，打开放气阀开始出料，收集冻干物料，称重包装得羧基麦芽糖铁成品。
[0030]进一步的，上述各步骤中，用6mol/L HCl溶液或者6mol/L NaOH溶液调节pH。
[0031]进一步的，所述羧基麦芽糖与FeCl3.6H2O、Na2CO3的加入量比为100：(50
‑
70)：(50...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，具体包括如下步骤：(1)氧化：a)将麦芽糊精溶解后升温至30
‑
40℃，在搅拌下向其中滴加NaClO水溶液；b)NaClO水溶液滴加完后，在搅拌下，向其中加入溴化钠固体，反应过程中用pH计在线监测反应液的pH值，始终调节溶液pH在10.0
‑
11.0；同时在线检测反应液的粘度变化，待粘度降至65
‑
70m Pa
·
s时，调节反应液的最终pH值至3.0
‑
5.0终止反应；c)反应停止后，向其中加入无水乙醇进行沉淀，待沉淀完全后，除上清，加水溶解；然后继续向溶解后溶液中加入无水乙醇至沉淀完全；沉淀完毕，除上清，加水溶解得到25wt％
‑
30wt％的中间体溶液，进行下一步陶瓷膜过滤步骤；(2)陶瓷膜过滤纯化：A.选择孔径为3Kd
‑
5Kd的超滤膜包对上述步骤(1)得到的中间体溶液进行超滤；当超滤至透过液体积占物料总重的30％
‑
40％时，取截留液物料样品进行分子量检测，当所测中间体分子量的峰高比值1.5≥H2/H1≥1.2时，停止超滤；B.取上述步骤A所得截留液，向其中加入无水乙醇进行沉淀，沉淀完全后除上清，接着在30℃
‑
40℃下，真空干燥得中间体羧基麦芽糖；(3)利用得到的中间体羧基麦芽糖经过络合钝化、精制、冻干后制备得到羧基麦芽糖铁。2.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，其特征在于，所述麦芽糊精为DE值16
‑
20的麦芽糊精。3.根据权利要求2所述的羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，其特征在于，所述麦芽糊精与NaClO、溴化钠的加入量比为100：(10
‑
15)：1。4.根据权利要求3所述的羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，其特征在于，所述NaClO水溶液的浓度为5.2wt％，其加入速度为(1.5
‑
2.0)L/h。5.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，其特征在于，所述步骤(3)的具体操作如下：(一)络合钝化工序：a)将FeCl3.6H2O配制成FeCl3溶液放入反应罐中，在搅拌状态下向其中加入步骤(2)得到的中间体羧基麦芽糖，搅拌至混合均匀，然后调节反应料液的温度至30
‑
40℃，搅拌下，利用蠕动泵将Na2CO3溶液迅速滴加至反应液中，以制备氢氧化铁胶体；b)上述Na2CO3溶液滴加完毕后，向其中滴加碱性溶液调节反应液的pH至10.5
‑
11.0，碱性溶液的滴加速度为碳酸钠溶液滴加速度的一半；c)待料液pH值调节至10.5
‑
11.0后，密封反应罐，将料液温度升至50
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈少鹏，武海军，
申请(专利权)人：滨州学院，
类型：发明
国别省市：
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