一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体，具体公开了式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：脱去式II化合物的R4保护基得到所述式I化合物；其中，R1为C1～C6烷基、一个或多个R1‑3S(O)2‑

【技术实现步骤摘要】
一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体。

技术介绍

[0002]抗体偶联药物(ADC)是近年来制药行业关注的热点之一。由于许多抗体药物在临床中的疗效不尽如人意，许多行业巨头越来越多地把目光转向ADC药物。ADC药物的基本模块包含抗体、连接子、效应分子，利用抗体将效应分子传输到肿瘤部位富集，从而杀死肿瘤细胞。传统的效应分子大都是高活性的微管蛋白抑制剂，通常有较大的毒副作用，限制了ADC的应用。近来Immunomedics公司专利技术了一种以喜树碱化合物作为效应分子的新型ADC药物IMMU
‑
132(ZL200980156218)，表现出了较好的抗肿瘤效果，第一三共专利技术了另一种喜树碱化合物作为效应分子的ADC药物DS
‑
8201a(ZL201380053256)，同样表现出来较好的抗肿瘤效果。
[0003]WO2020259258A1公开了一种喜树碱衍生物Dxd作为效应分子的ADC化合物，该类化合物同样表现出较好的抗肿瘤效果。其中，目标ADC化合物可通过将式I所示的喜树碱衍生物与抗体偶联而得，其中式I所示的连接基药物偶联物可通过以下合成路线1或合成路线2制备而得。
[0004]路线1：
[0005][0006]路线1的合成方法包括：化合物1
‑
1与4
‑
氨基苄醇反应，所得化合物与二(对硝基苯)碳酸酯反应后再与取代的烷基胺反应得到化合物1
‑
2，化合物1
‑
2与多聚甲醛和三甲基氯硅烷反应得到化合物1
‑
3，化合物1
‑
3与羟基乙酸叔丁酯反应后在三氟乙酸作用下脱去叔丁基得到化合物1
‑
4，化合物1
‑
4与依喜替康甲磺酸盐反应得到化合物1
‑
5，在DBU作用下脱去氨基上的Fmoc保护后再与6
‑
(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯发生偶联反应得到目标
化合物I。
[0007]路线2：
[0008][0009]路线2的合成方法包括：化合物2
‑
1与多聚甲醛和三甲基氯硅烷反应，所得化合物再与羟基乙酸叔丁酯反应得到化合物2
‑
2，化合物2
‑
2在在三氟乙酸作用下脱去叔丁基后与依喜替康甲磺酸盐反应得到化合物2
‑
3，化合物2
‑
3在三乙基膦作用下将叠氮还原成氨基得到化合物2
‑
4，化合物2
‑
4与MC
‑
V发生偶联反应得到目标化合物I。
[0010]然而，以上路线1和路线2的合成方法在实际生产放大过程中存在终产物纯度不合格的问题，因此需要探索一条新路线使得终产品纯度符合要求。

技术实现思路

[0011]本专利技术所要解决的技术问题是现有技术中式I所示的连接基药物偶联物的制备方法很难拿到纯度合格的终产物，从而本专利技术提供了一种式I所示的连接基药物偶联物的新的制备方法及其中间体。本专利技术制备方法具有以下一个或多个优点：操作简单、收率高、有效规避特殊副产物的产生，易于控制产品质量且适合工业化生产。
[0012]本专利技术提供了一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：脱去式II化合物的R4保护基得到所述式I化合物；
[0013][0014]其中，R1为C1～C6烷基、一个或多个R1‑3S(O)2‑
取代的C1～C6烷基、或一个或多个N(R1‑1)(R1‑2)
‑
取代的C1～C6烷基；
[0015]R2和R3各自独立地为C1～C6烷基、一个或多个卤素取代的C1～C6烷基、或卤素；
[0016]R1‑1、R1‑2和R1‑3各自独立地为C1～C4烷基；
[0017]R4为羟基保护基。
[0018]在一些实施方案中，在R1、R2和R3的定义中，所述C1～C6烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基或乙基。
[0019]在一些实施方案中，在R2和R3的定义中，所述的卤素可以为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
[0020]在一些实施方案中，在R1‑1、R1‑2和R1‑3的定义中，所述C1～C4烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
[0021]在一些实施方案中，R1为一个R1‑3S(O)2‑
取代的C1～C6烷基或一个
‑
NR1‑1R1‑2取代的C1～C6烷基，优选为甲砜基乙基或N,N
‑
二甲基乙基，更优选为甲砜基乙基。
[0022]在一些实施方案中，R2为C1～C6烷基，优选为甲基。
[0023]在一些实施方案中，R3为卤素，优选为氟或氯，更优选为氟。
[0024]在一些实施方案中，R1为一个R1‑3S(O)2‑
取代的C1～C6烷基，例如甲砜基乙基；
[0025]R2为C1～C6烷基，例如甲基；
[0026]R3为卤素，例如氟；
[0027]R1‑3为C1～C4烷基，例如甲基。
[0028]在一些实施方案中，R1的定义如前述任一方案中所述，R2为甲基，且R3为氟。
[0029]在一些实施方案中，R1为甲砜基乙基，R2为甲基，且R3为氟。
[0030]在一些实施方案中，在R4的定义中，所述的羟基保护基为本领域中常规的羟基保护基，例如酯类保护基(即R4为酰基)或硅醚类保护基(即R4为硅基)。当所述的羟基保护基为酯类保护基时，R4可以为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或特戊酰基，优选为乙酰基或丙酰基，进
一步优选为乙酰基。当所述的羟基保护基为硅醚类保护基时，R4可以为三甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三叔丁基硅基，优选为叔丁基二苯基硅基或三叔丁基硅基，进一步优选为叔丁基二苯基硅基。优选地，R4为乙酰基或叔丁基二苯基硅基。
[0031]在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，R1为甲砜基乙基；R2为甲基；R3为氟；R4为乙酰基。
[0032]在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，R1为甲砜基乙基；R2为甲基；R3为氟；R4为叔丁基二苯基硅基。
[0033]在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，脱R4保护基的反应条件(例如溶剂及其用量、脱R4保护基所用试剂及其用量、反应时间等等)可以为本领域该类反应的常规条件，其可根据羟基保护基的类型进行调整。
[0034]在一些实施方案中，所述的式I化合物的制备方法中，当所述的羟基保护基为酯类保护基时(例如R4为乙酰基时)，脱R4保护基所用脱保护试剂可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或乙酰氯/甲醇，优选为碳酸钾或乙酰氯/甲醇，进一步优选为乙酰氯/甲醇。
[0035]在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式IV化合物的制备方法，包括如下步骤：将式V化合物和式VIa化合物在溶剂中和碱存在下进行取代反应得到所述式IV化合物；其中，R1为C1～C6烷基、一个或多个R1‑3S(O)2‑
取代的C1～C6烷基、或一个或多个N(R1‑1)(R1‑2)
‑
取代的C1～C6烷基；R2和R3各自独立地为C1～C6烷基、一个或多个卤素取代的C1～C6烷基、或卤素；R1‑1、R1‑2和R1‑3各自独立地为C1～C4烷基；R4为羟基保护基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为一个R1‑3S(O)2‑
取代的C1～C6烷基，例如甲砜基乙基；和/或，R2为C1～C6烷基，例如甲基；和/或，R3为卤素，例如氟；和/或，R1‑3为C1～C4烷基，例如甲基；和/或，所述羟基保护基为酯类保护基或硅醚类保护基。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的式IV化合物的制备方法中，式V化合物与式VIa化合物的摩尔比值为1
‑
5，优选为1
‑
2；和/或，所述的式IV化合物的制备方法中，所述碱为有机碱、无机碱或其混合；其中，所述有机碱优选为叔丁基钾、甲醇钠、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶或其中任意两种以上的混合，进一步优选为甲醇钠；所述无机碱优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，进一步优选为磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合；和/或，所述的式IV化合物的制备方法中，所述碱与式VIa化合物的摩尔比值为1
‑
5，优选为1
‑
2，进一步优选为1.5；和/或，所述的式IV化合物的制备方法中，所述溶剂为醚类溶剂、氯代烷烃类溶剂、腈类溶剂或其中任意两种以上的混合；所述醚类溶剂可以为四氢呋喃、乙醚、1,4
‑
二氧六环、苯
甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合，优选为1,4
‑
二氧六环；所述氯代烷烃类溶剂可以为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或其中任意两种以上的混合，优选为二氯甲烷；所述腈类溶剂可以为乙腈；和/或，所述的式IV化合物的制备方法中，反应温度为0
‑
80℃；当R4为酯类保护基时，反应温度可以为40
‑
60℃；当R4为硅醚类保护基时，反应温度可以为0
‑
20℃。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的式IV化合物的制备方法进一步包括式VIa化合物的制备方法和/或式V化合物的制备方法；优选地，所述式VIa化合物的制备方法包括如下步骤：将式VIb化合物和溴代乙酸在缩合剂和碱的存在下进行缩合反应得到所述式VIa化合物；其中，R2、R3和R4的定义如权利要求1中所述；进一步优选地，所述式VIa化合物的制备方法中，所述式VIb化合物的制备方法优选包括如下步骤：脱去式VIc化合物中与氨基连接的4
‑
甲氧基三苯基甲基得到所述式VIb化合物；其中，R2、R3和R4如权利要求1中所述；进一步优选地，所述式VIb化合物的制备方法中，所述式VIc化合物的制备方法优选包括如下步骤：将式VId化合物和羟基保护试剂进行羟基保护反应得到所述式VIc化合物；
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所述；进一步优选地，所述的式VIc化合物的制备方法中，所述式VId化合物的制备方法包括如下步骤：(i)将依喜替康和三甲基氯硅烷反应；(ii)将步骤(i)的反应液与4
‑
甲氧基氯化三苯甲烷在碱存在下反应得到所述式VId化合物；其中，R2和R3的定义如权利要求1中所述；优选地，所述的式V化合物的制备方法包括如下步骤：将式VII化合物与多聚甲醛在碱存在下进行反应得到所述式V化合物；其中，R1的定义如权利要求1中所述；进一步优选地，所述的式V化合物的制备方法中，所述式VII化合物的制备方法包括如下步骤：将式VIII化合物与磺酰叠氮化合物在碱和催化剂存在下在溶剂中反应得到所述式VII化合物；
其中，R1的定义如权利要求1中所述；进一步优选地，所述的式VII化合物的制备方法中，所述式VIII化合物的制备方法包括如下步骤：将式IX化合物在碱存在下和有机溶剂中进行脱Fmoc反应得到所述式VIII化合物；其中，R1的定义如权利要求1中所述；进一步优选地，所述的式VIII化合物的制备方法中，所述式IX化合物的制备方法包括如下步骤：将式X化合物与N
‑
Fmoc
‑
L
‑
缬氨酸N
‑
丁二烯胺亚胺酯在溶剂中进行偶联反应得到所述式IX化合物；其中，R1的定义如权利要求1中所述；进一步优选地，所述的式IX化合物的制备方法中，所述式X化合物的制备方法包括如下步骤：将式XI化合物在碱存在下和溶剂中进行脱Fmoc反应得到式X化合物；其中，R1的定义如权利要求1中所述；进一步优选地，所述的式X化合物的制备方法中，所述式XI化合物的制备方法包括如下步骤：将式XII化合物与氨基化合物R1NH2在碱存在下和溶剂中进行偶联反应得到式XI化合物；其中，R1的定义如权利要求1中所述；进一步优选地，所述的式XI化合物的制备方法中，所述式XII化合物的制备方法包括如下步骤：将式XIII化合物和式XIV化合物在碱存在下和溶剂中进行如下反应得到所述式XII化合物；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的式VIa化合物的制备方法中，缩合反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲亚砜或其中任意两种以上的混合，优选为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺或其混合，进一步优选为二氯甲烷；和/或，所述的式VIa化合物的制备方法中，所述溴代乙酸与式VIb化合物的摩尔比值为1
‑
5，优选为1.5
‑
3，进一步优选为1.5
‑
2；和/或，所述的式VIa化合物的制备方法中，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺或其盐、2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、丙基磷酸酐、苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐、叠氮磷酸二苯酯、4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉或其盐，优选为二环己基碳二亚胺(DCC)、4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉或其盐，进一步优选为4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉或其盐，进一步优选为4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉盐酸盐；和/或，所述的式VIa化合物的制备方法中，所述缩合剂与式VIb化合物的摩尔比值为1
‑
5，优选为1.5
‑
3.0，进一步优选为1.5
‑
2.0；和/或，所述的式VIa化合物的制备方法中，缩合反应中所用的碱为N,N
‑
二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)或其中任意两种以上的混合，优选为三乙胺和/或N,N
‑
二异丙基乙胺，进一步优选为N,N
‑
二异丙基乙胺；和/或，所述的式VIa化合物的制备方法中，缩合反应中所用的碱与式VIb化合物的摩尔比值为1
‑
5，优选为2
‑
4，进一步优选为2.0
‑
3.0，更进一步优选为2.0
‑
2.5；和/或，所述的式VIa化合物的制备方法中，缩合反应的温度为20
‑
50℃，优选为20
‑
30℃；和/或，所述的式VIa化合物的制备方法中，缩合反应在惰性气体保护下进行，例如在氮气或氦气环境中进行；和/或，所述的式VIb化合物的制备方法中，脱4
‑
甲氧基三苯基甲基反应所用的溶剂为氯仿、二氯甲烷或其混合，优选为二氯甲烷；和/或，所述的式VIb化合物的制备方法中，脱4
‑
甲氧基三苯基甲基所用脱保护试剂为三异丙基硅烷、三乙基硅烷或其混合，优选为三乙基硅烷；和/或，所述的式VIb化合物的制备方法中，脱4
‑
甲氧基三苯基甲基所用脱保护试剂与式VIc化合物的摩尔比值为1
‑
5，优选为1
‑
3，进一步优选为1.3
‑
2.5；和/或，所述的式VIb化合物的制备方法中，脱4
‑
甲氧基三苯基甲基反应的温度为
‑
20至10℃，优选为
‑
10至5℃，进一步优选为
‑
5至5℃；和/或，所述的式VIb化合物的制备方法中，脱4
‑
甲氧基三苯基甲基反应在惰性气体保护下进行，例如在氮气或氦气环境中进行；和/或，所述的式VIc化合物的制备方法中，所用的羟基保护试剂为醋酸酐、丙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷，优选为醋酸酐、乙酰氯或叔丁基二苯基氯硅烷，进一步优选为醋酸酐或叔丁基二苯基氯硅烷；和/或，所述的式VIc化合物的制备方法中，所用的羟基保护试剂和式VId化合物的摩尔比值为1
‑
2，优选为1
‑
1.5，进一步优选为1.1
‑
1.44；
和/或，所述的式VIc化合物的制备方法中，羟基保护反应在碱的存在下进行；所述碱优选为三乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺、1,8
‑
二氮杂二环
‑
双环(5,4,0)
‑7‑
十一烯、1,5
‑
二氮杂双环[4.3.0]壬
‑5‑
烯、N
‑
甲基吗啉、四甲基乙二胺、吡啶或其中任意两种以上的混合，优选为三乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺或其中任意两种以上的混合；和/或，所述的式VIc化合物的制备方法中，羟基保护反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或其中任意两种以上的混合；优选为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺或其混合；和/或，所述的式VIc化合物的制备方法中，羟基保护反应的温度为0
‑
40℃，优选为10
‑
30℃，进一步优选为20
‑
30℃；和/或，所述的式VIc化合物的制备方法中，羟基保护反应在惰性气体保护下进行，例如在氮气或氦气环境中进行；和/或，所述的式VId化合物的制备方法中，步骤(i)和步骤(ii)反应所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或其中任意两种以上的混合，优选为二氯甲烷；和/或，所述的式VId化合物的制备方法中，步骤(i)的反应中，所用的三甲基氯硅烷和依喜替康的摩尔比值为1
‑
3，优选为1.2
‑
2.0，进一步优选为1.2；和/或，所述的式VId化合物的制备方法中，步骤(i)的反应温度为20
‑
60℃，优选为40
‑
45℃，进一步优选为45℃；和/或，所述的式VId化合物的制备方法中，步骤(ii)的4
‑
甲氧基氯化三苯甲烷与步骤(i)的依喜替康的摩尔比值为1
‑
3，优选为1.2
‑
2.0，进一步优选为1.2；和/或，所述的式VId化合物的制备方法中，步骤(ii)的碱为三乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺、1,8
‑
二氮杂二环
‑
双环(5,4,0)
‑7‑
十一烯、1,5
‑
二氮杂双环[4.3.0]壬
‑5‑
烯、N
‑
甲基吗啉、四甲基乙二胺、吡啶或其中任意两种以上的混合，优选为三乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺或其中任意两种以上的混合，进一步优选为N,N
‑
二异丙基乙胺；和/或，所述的式VId化合物的制备方法中，步骤(ii)的碱与步骤(i)的依喜替康的摩尔比值为2
‑
5，优选为3
‑
4，进一步优选为3；和/或，所述的式VId化合物的制备方法中，步骤(ii)反应温度为0
‑
40℃，优选为10
‑
30℃，进一步优选为20
‑
30℃；和/或，所述的式V化合物的制备方法中，所述多聚甲醛以甲醛换算与式VII化合物的摩尔比值为1
‑
3，优选为1
‑
2，进一步优选为1.5；和/或，所述的式V化合物的制备方法中，所述碱为有机碱、无机碱或其混合，优选为无机碱；其中，所述有机碱优选为叔丁基钾、甲醇钠、三乙胺、DMAP、吡啶、潘必啶或其中任意两种以上的混合，进一步优选为甲醇钠；所述无机碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐或其中任意两种以上的混合，进一步优选为碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或其中任意两种以上的混合；和/或，所述的式V化合物的制备方法中，所述碳酸氢钠与式VII化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱雪飞，刘宁，沈磊，杨周，杨彤，王宝霞，
申请(专利权)人：上海复旦张江生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：