一种含硼化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含硼化合物及其应用。本发明专利技术提供了一种式I所示的化合物。该化合物对肿瘤细胞的毒性低，能够结合硼中子俘获疗法靶向治癌。向治癌。向治癌。

【技术实现步骤摘要】
一种含硼化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及一种含硼化合物及其应用。

技术介绍

[0002][0003]硼中子俘获疗法(BoronNeutron Capture Therapy，BNCT)是一种二元放疗靶向治癌的新技术。其原理为，将与肿瘤有特异性亲合力的含
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B药物注入患者体内，该含硼药物特异浓集在肿瘤内。然后，用超热中子束照射该肿瘤部位，
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B原子核俘获热中子生成一个不稳定的复合核
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B，
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B再自发分裂成一个动能为1.78MeV的α粒子和一个动能为1.01MeV的7Li反冲原子核(反应截面为6.3％)；或者一个动能为1.47MeV的α粒子和一个动能为 0.84MeV的7Li反冲原子核并且发射一个能量为0.48MeV的光子(反应截面为93.7％)。因所释放粒子的能量较高，具有高线性能量转换(LET)和低氧增强比的特性，故可以达到高选择、高强度杀伤肿瘤细胞的效果。
[0004]7Li反冲原子核和α粒子在生物组织中的射程约5μm和9μm，小于肿瘤细胞直径10μm，因此7Li和α粒子的杀伤作用仅限于摄取
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B的细胞及其紧邻的细胞。另一方面，
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B(n，α)7Li反应截面达到3840靶恩，远远大于中子与人体正常组织和血液组成核素的反应截面。因此，中子对未摄取
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B的正常组织的辐射损伤效应可以控制在安全的剂量水平。由此该治疗被誉为细胞水平的放疗，兼具体外放射治疗与体内放射治疗的优良特性，且有效避免常规体外放射治疗和体内放射治疗的副作用。
[0005]相比于其他治疗肿瘤的技术，BNCT具有特别的优势：
[0006]1)BNCT疗法的靶向性
[0007]含硼药物具有靶向特性。含硼药物与肿瘤细胞亲和力高，主要被癌变组织吸收，瘤细胞内
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B的含量大于正常细胞内
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B的含量，因而肿瘤细胞治疗剂量远大于正常细胞的剂量。
[0008]2)高传能线密度(LET)特性
[0009]传统的放疗χ射线、γ射线等属低LET性质，即对机体的相对生物效应 (RBE)较低，需要氧来增强生物辐射效应，然而由于恶性肿瘤的快速侵袭性生长，瘤组织往往供血不足，而造成局部缺氧，治疗效果相对差。α粒子和7Li粒子为高LET带电粒子，对富氧或缺氧的肿瘤细胞均能产生杀伤效应。即便对质子、碳离子等重离子而言，BNCT核反应生成物α粒子的RBE仍居其首。
[0010]3)治疗作用不依赖于癌细胞的状态
[0011]化疗、X刀、γ刀和普通放疗一般对处于增殖期(G1,S,G2和M期)的肿瘤细胞产生作用，而对静止期(G0期)肿瘤细胞不敏感。G0期瘤细胞仍能生长是肿瘤复发的根源。基于高LET的BNCT，α粒子和7Li粒子对肿瘤细胞的杀伤作用不依赖于细胞生长周期，同样能杀死静止期的肿瘤细胞。乏氧的肿瘤变成更具抗低LET的γ射线、电子束等常规放疗，而基于BNCT的治疗，对于乏氧癌细胞，只要有足量硼的进入，照杀不误。
[0012]4)精细的治疗尺度
[0013]迄今癌症疗法中，治疗作用范围精细到微米级别的除中子俘获疗法外，未见其二。外科手术最精准的微创外科，其作用尺度仅限于毫米级别，重离子疗法中的布拉格峰聚焦剂量深度约为2.5～3.0cm。治疗尺寸越精细，造成的副作用相对也越小。
[0014]理想的BNCT治疗用含硼靶向药物应满足以下要求：
[0015]临床剂量下对人体无毒性；
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B药物对肿瘤组织有高度亲和力，肿瘤与正常组织的浓度比能达到4： l～3：l；
[0017]每克肿瘤组织中
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B药物浓度达到20～35μg；
[0018]在治疗期间在肿瘤组织中能保持一定的治疗浓度。
[0019]当前，BNCT发展相对迟缓，这与含硼药物研发的相对滞后有密不可分的关系。截止到目前，进入临床使用的含硼药物只有巯基十二硼烷二钠盐(BSH)和对
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二羧硼酰苯丙氨酸(BPA)，其中BPA在2020年于日本批准上市，为全球首个批准上市的BNCT含硼药物。含硼药物作为BNCT技术的一个关键突破环节而言，BSH和BPA其效果离要求还相差甚远，存在肿瘤靶向特异性不够，与肿瘤细胞亲合性不足等问题。经深入研究发现BSH对人的胶质瘤样品测得的肿瘤对正常组织中的硼浓度比值，一般均<1(平均0.6)，被认为是一种无特异性的硼载体。而BPA，所产生的硼浓度比值一般不大于 2.4，它不能渗进肿瘤细胞的内部成分，因而在细胞内仅为瞬时滞留。此外，对某些肿瘤细胞还存在着不摄取BPA的群体。临床上BNCT主要用于脑部肿瘤、神经胶质瘤和黑色素瘤等癌症的治疗，这也主要受限于当前临床可用的含硼药物种类少、适应症有限。因此，开发具有更多适应症、毒性低、靶向性好的硼靶向药物势在必行。
[0020]成纤维细胞活化蛋白(FAP)是肿瘤相关成纤维细胞(Tumor
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associatedfibroblast,TAF)的特异性标志物之一,具有特殊的生物学特性,基因组稳定,丰富、特异地表达于肿瘤间质。现有的FAP抑制剂主要用于肿瘤治疗。但目前没有可应用于硼中子俘获疗法中的FAP靶向药物。

技术实现思路

[0021]本专利技术所要解决的技术问题是现有的适于BNCT的化合物的结构单一，为此，本专利技术提供了一种含硼化合物及其应用。该化合物对肿瘤细胞的毒性低，能够结合硼中子俘获疗法靶向治癌。
[0022]本专利技术提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0023][0024]其中，R1为单键、C1～C
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直链亚烷基、C2～C
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支链亚烷基、C5～C8亚环烷基、C6～C
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亚芳基
‑
C1～C4亚烷基、C1～C4亚烷基
‑
C6～C
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亚芳基
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C1～C4亚烷基、或C6～C
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亚芳基；
[0025]R2为羟基、C1～C5直链烷基、C3～C6支链烷基、C5～C8环烷基、C6～C
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芳基
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C1～C4烷基、C1～C4烷基
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C6～C
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芳基
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C1～C4亚烷基、或 C6～C
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芳基；
[0026]R3为羟基、C1～C5直链烷基、C3～C6支链烷基、C5～C8环烷基、C6～C
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芳基
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C1～C4烷基、C1～C4烷基
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C6～C
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芳基
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C1～C4亚烷基、或 C6～C
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芳基；
[0027]R4为H、F或Cl；
[0028]R5为H、F或Cl；
[0029本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中，R1为单键、C1～C
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直链亚烷基、C2～C
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支链亚烷基、C5～C8亚环烷基、C6～C
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亚芳基
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C1～C4亚烷基、C1～C4亚烷基
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C6～C
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亚芳基
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C1～C4亚烷基、或C6～C
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亚芳基；R2为羟基、C1～C5直链烷基、C3～C6支链烷基、C5～C8环烷基、C6～C
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芳基
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C1～C4烷基、C1～C4烷基
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C6～C
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芳基
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C1～C4亚烷基、或C6～C
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芳基；R3为羟基、C1～C5直链烷基、C3～C6支链烷基、C5～C8环烷基、C6～C
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芳基
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C1～C4烷基、C1～C4烷基
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C6～C
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芳基
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C1～C4亚烷基、或C6～C
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芳基；R4为H、F或Cl；R5为H、F或Cl；所述n1、n2和n3独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。2.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物满足下列条件中的一个或多个：a)所述的R1为单键；b)所述的R2为羟基；c)所述的R3为羟基；d)所述的R4为F或Cl；e)所述的R5为F或Cl。3.如权利要求2所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物为化合物I
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1：4.一种如式2、式3或式4所示的化合物：
其中，R
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为C1～C4烷基；式3所示的化合物中，R
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为C1～C3烷基；R
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为C1～C3烷基；R
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为C1～C3烷基；R
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为C1～C3烷基；R1、R2和R3定义如权利要求1～3任一项所述。5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述的化合物满足下列条件中的一个或多个：a)所述式2所示的化合物为化合物2
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1：b)所述式3所示的化合物为化合物3
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：贾丽娜，张岚，李晴暖，
申请(专利权)人：上海深景医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：