抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质在降低心脏缺血再灌注损伤中的应用制造技术

本发明专利技术公开了抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质在降低心脏缺血再灌注损伤中的应用。实验证明，细胞凋亡与坏死在心脏缺血再灌注损伤早期发挥着主要作用，但随时间推移铁死亡发挥着更为重要的作用，其中脂氧合酶(如Alox15或Alox12)的表达持续升高使其代谢产物15

【技术实现步骤摘要】
抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质在降低心脏缺血再灌注损伤中的应用


[0001]本专利技术属于生物医学领域，具体涉及抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质在降低心脏缺血再灌注损伤中的应用。

技术介绍

[0002]急性心肌梗死的重要治疗手段是尽快恢复缺血心肌的血流灌注，然而临床研究发现，恢复血液灌注后部分心肌细胞的损伤反而加重，称之为心肌缺血再灌注损伤，在心血管疾病中心脏缺血再灌注损伤是一个预后较差的疾病，再灌注损伤过程中心肌细胞存在多种死亡方式如凋亡、坏死、自噬以及最近被报道的铁死亡。然而何种死亡方式在缺血再灌注的过程中发挥着最为重要的作用还不得而知。
[0003]铁死亡是一种最近被发现的铁依赖性的细胞程序性死亡方式，与以往发现的死亡方式有着明显的不同。发生铁死亡的细胞呈现出特殊的形态，主要包括细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴断裂、减少等特点。造成细胞铁死亡的直接因素是脂质过氧化物的积累，最终导致细胞氧化性死亡。近年来文章报道，铁死亡在多种疾病中都发挥着重要的作用如肿瘤、神经系统、肾脏损伤、血液等。在心血管疾病中Gao等人发现谷氨酰胺的分解是铁死亡的诱导因素之一，在离体心脏缺血再灌注损伤模型中，抑制谷氨酰胺分解能够减轻心脏损伤；Fang等人发现在小鼠左前降支结扎造成的MIRI模型中，铁死亡抑制剂Fer
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1和铁离子螯合剂均可减小心梗面积并降低心脏纤维化程度；在最新的工作中，Fang等人进一步发现，铁蛋白重链敲低可造成小鼠铁代谢失衡，在此基础上给予高铁饮食可造成小鼠心肌肥厚表型，该过程也可被铁死亡抑制剂所逆转。上述研究说明铁死亡过程可能成为心肌病的干预靶点。
[0004]花生四烯酸(AA)是体内最重要的n6多不饱和脂肪酸，是目前研究的热点之一。已有研究表明花生四烯酸的代谢产物在高血压、动脉粥样硬化、急性心梗等心血管疾病中发挥着重要的作用，但在缺血再灌注损伤中发挥关键作用的效应分子还有待研究。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是降低心脏缺血再灌注损伤。
[0006]本专利技术首先保护抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质和/或提高Pgc1α表达量的物质在制备降低心脏缺血再灌注损伤的产品中的应用；
[0007]所述脂氧合酶为Alox15和/或Alox12。
[0008]抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质和/或提高Pgc1α表达量的物质在制备减轻心肌细胞铁死亡的产品中的应用也属于本专利技术的保护范围；
[0009]所述脂氧合酶为Alox15和/或Alox12。
[0010]抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质和/或提高Pgc1α表达量的物质在制备改善心脏缺血再灌注损伤导致的心脏功能障碍的产品中的应用也属于本专利技术的保护范围；
[0011]所述脂氧合酶为Alox15和/或Alox12。
[0012]上述应用中，所述改善心脏缺血再灌注损伤导致的心脏功能障碍可表现为降低心脏梗死面积、改善心室射血分数、改善短轴缩短率和/或减少心脏纤维化面积。
[0013]抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质和/或提高Pgc1α表达量的物质在制备降低心肌细胞缺血再灌注损伤后早期和/或晚期存在的心脏功能障碍的产品中的应用也属于本专利技术的保护范围；
[0014]所述脂氧合酶为Alox15和/或Alox12。
[0015]上述任一所述的应用中，所述抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质可为抑制15
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HpETE表达的物质或抑制12
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HpETE表达的物质。
[0016]上述任一所述的应用中，所述抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质可为脂氧合酶抑制剂。
[0017]所述脂氧合酶抑制剂可为Alox15特异性抑制剂ML351和/或Alox12的特异性抑制剂ML355。
[0018]本专利技术还保护心肌Alox15、心肌15
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HpETE、心肌Alox12、心肌12
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HpETE和心肌Pgc1α中的至少一种在制备降低心脏缺血再灌注损伤的产品中的应用；所述应用是通过心肌中抑制Alox15的表达和/或活性、抑制15
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HpETE的表达、抑制Alox12的表达和/或活性、抑制12
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HpETE的表达和/或心肌中过表达Pgc1α实现的。
[0019]本专利技术还保护心肌Alox15、心肌15
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HpETE、心肌Alox12、心肌12
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HpETE和心肌Pgc1α中的至少一种在制备减轻心肌细胞铁死亡的产品中的应用；所述应用是通过心肌中抑制Alox15的表达和/或活性、抑制15
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HpETE的表达、抑制Alox12的表达和/或活性、抑制12
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HpETE的表达和/或心肌中过表达Pgc1α实现的。
[0020]本专利技术还保护心肌Alox15、心肌15
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HpETE、心肌Alox12、心肌12
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HpETE和心肌Pgc1α中的至少一种在制备改善心脏缺血再灌注损伤导致的心脏功能障碍的产品中的应用；所述应用是通过心肌中抑制Alox15的表达和/或活性、抑制15
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HpETE的表达、抑制Alox12的表达和/或活性、抑制12
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HpETE的表达和/或心肌中过表达Pgc1α实现的。
[0021]上述应用中，所述改善心脏缺血再灌注损伤导致的心脏功能障碍可表现为降低心脏梗死面积、改善心室射血分数、改善短轴缩短率和/或减少心脏纤维化面积。
[0022]本专利技术还保护心肌Alox15、心肌15
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HpETE、心肌Alox12、心肌12
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HpETE和心肌Pgc1α中的至少一种在制备降低心肌细胞缺血再灌注损伤后早期和/或晚期存在的心脏功能障碍的产品中的应用；所述应用是通过心肌中抑制Alox15的表达和/或活性、抑制15
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HpETE的表达、抑制Alox12的表达和/或活性、抑制12
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HpETE的表达和/或心肌中过表达Pgc1α实现的。
[0023]上述应用中，所述降低心肌细胞缺血再灌注损伤后早期和/或晚期存在的心脏功能障碍可表现为降低心脏梗死面积、改善心室射血分数、改善短轴缩短率和/或减少心脏纤维化面积。
[0024]上述应用中，所述早期是指缺血再灌注损伤后24小时内。所述晚期是指缺血再灌注损伤后24小时以后。
[0025]本专利技术对C57小鼠进行冠状动脉左前降支结扎30min然后解除结扎建成心脏缺血再灌注损伤模型。首先通过腹腔注射凋亡、坏死、自噬以及铁死亡抑制剂治疗模型鼠，发现
在再灌注早期凋亡和坏死抑制剂能够明显改善心脏功能，然而随时间延长铁死亡抑制剂的作用愈专利技术显。接下来同时检测细胞凋亡相关蛋白Caspase3、铁死亡相关蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)、转铁蛋白(TFR)和半胱氨酸转运蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质和/或提高Pgc1α表达量的物质在制备降低心脏缺血再灌注损伤的产品中的应用；所述脂氧合酶为Alox15和/或Alox12。2.抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质和/或提高Pgc1α表达量的物质在制备减轻心肌细胞铁死亡的产品中的应用；所述脂氧合酶为Alox15和/或Alox12。3.抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质和/或提高Pgc1α表达量的物质在制备改善心脏缺血再灌注损伤导致的心脏功能障碍的产品中的应用；所述脂氧合酶为Alox15和/或Alox12。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述改善心脏缺血再灌注损伤导致的心脏功能障碍表现为降低心脏梗死面积、改善心室射血分数、改善短轴缩短率和/或减少心脏纤维化面积。5.抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质和/或提高Pgc1α表达量的物质在制备降低心肌细胞缺血再灌注损伤后早期和/或晚期存在的心脏功能障碍的产品中的应用；所述脂氧合酶为Alox15和/或Alox12。6.根据权利要求1至5任一所述的应用，其特征在于：所述抑制脂氧合酶表达量和/或活性的物质为抑制15
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HpETE表达的物质、抑制12
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HpETE表达的物质或脂氧合酶抑制剂；所述脂氧合酶抑制剂为Alox15特异性抑制剂ML351和/或Alox12特异性抑制剂ML355。7.心肌Alox15、心肌15
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HpETE、心肌Alox12、心肌12
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HpETE和心肌Pgc1α中的至少一种在制备降低心脏缺血再灌注损伤的产品中的应用；所述应用是通过心肌中抑制Alox15的表达和/或活性、抑制15
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HpETE的表达、抑制Alo...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱毅，张栩，蔡文斌，刘乐，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：