一种毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明专利技术所述毛蕊异黄酮衍生物的制备方法包括：取毛蕊异黄酮和N

【技术实现步骤摘要】
一种毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用，属于医药


技术介绍

[0002]毛蕊异黄酮(calycosin)是从黄芪中提取和分离出来的一种异黄酮类化合物(马晓丰等，蒙古黄芪中黄酮类成分的研究，中草药，第36卷第9期,2005年9月，p1293
‑
1296)，其结构式如下式所示：
[0003][0004]近年来，毛蕊异黄酮逐步被证实具有抗氧化应激、抗病毒和调节细胞凋亡等多种药理学作用，引起了科研与临床方面广泛关注，尤其是在抗肿瘤作用方面，更是研究的热点。目前，毛蕊异黄酮抗肿瘤研究主要集中于乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和骨肉瘤方面，尚未见有毛蕊异黄酮或其衍生物能够有效抑制卵巢癌细胞增殖的相关研究及报道。研究表明，毛蕊异黄酮可通过基因组途径或非基因组途径抑制癌细胞生长，促进癌细胞凋亡(1.Chen J,Liu L,Hou R,Shao Z,Wu Y,Chen X,Zhou L.Calycosin promotes proliferation of estrogen receptor
‑
positive cells via estrogen receptors and ERK1/2activation in vitro and in vivo.Cancer Lett.2011Sep 28；308(2):144
‑
51.2.Wang Q,Lu W,Yin T,Lu L.Calycosin suppresses TGF
‑
β
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induced epithelial
‑
to
‑
mesenchymal transition and migration by upregulating BATF2 to target PAI
‑
1via the Wnt and PI3K/Akt signaling pathways in colorectal cancer cells.J Exp Clin Cancer Res.2019Jun 7；38(1):240.3.Zhang D,Sun G,Peng L,Tian J,Zhang H.Calycosin inhibits viability,induces apoptosis,and suppresses invasion of cervical cancer cells by upregulating tumor suppressor miR
‑
375.Arch Biochem Biophys.2020Sep 30；691:108478.)。然而这些相关研究中，均存在有效浓度较大(>20μM)、作用靶点不明确的不足。因此，在已有研究基础上对毛蕊异黄酮进行改构，开发一种生物活性高、毒性小的异黄酮类抗癌药物很有必要。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖，对正常卵巢上皮细胞毒性低，且能有效抑制卵巢癌细胞生长的毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用。
[0006]本专利技术所述的毛蕊异黄酮衍生物，为具有下述式(I)所示结构的化合物：
[0007][0008]上述式(I)所示化合物的化学名称为：7,3'
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二(N
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甲基,N
‑
乙基氨基甲酸脂)
‑
4'
‑
甲氧基异黄酮，分子量为455.2。
[0009]上述式(I)所示化合物的制备方法，主要包括以下步骤：取下述式1所示化合物(毛蕊异黄酮)和式2所示化合物(N
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甲基
‑
N
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乙基氨基甲酰氯)置于有机溶剂中，在4
‑
二甲氨基吡啶存在的条件下，加入或不加入有机碱，然后于加热或不加热条件下反应，所得反应料液回收溶剂，得到目标化合物粗品；
[0010][0011]上述制备方法中，式1所示化合物和式2所示化合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式2所示化合物可以稍微过量。
[0012]上述制备方法中，所述的有机溶剂为丙酮和/或N，N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)。所述有机溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜，具体的，以1mmol的式1所示化合物为基准，参加反应的全部原料用6～20mL有机溶剂来溶解。
[0013]申请人的试验结果表明，只有当4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)存在时才有目标化合物生成。所述4
‑
二甲氨基吡啶的加入量通常为式1所示化合物摩尔用量的0.5～1.5倍，优选为式1所示化合物摩尔用量的0.8～1.2倍。
[0014]上述制备方法中，所述的有机碱为现有技术中的常规选择，优选为三乙胺和/或吡啶，进一步优选为三乙胺。所述有机碱的总用量通常为式1所示化合物摩尔用量的0.5～5倍，优选为式1所示化合物摩尔用量的2～3倍。
[0015]上述制备方法中，在相同的反应时间内，反应在加热条件下进行可以获得更高的产率，优选反应在≥40℃的条件下进行，进一步优选反应在45℃至有机溶剂的沸点温度范围内进行。反应是否完全可以采用薄层层析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC
‑
MS液相质谱联用等手段跟踪检测。
[0016]由上述方法制得的是式(I)所示化合物的粗品，即回收溶剂后的剩余物为式(I)所示化合物的粗品。可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)所示化合物的纯度。通常是将制得的目标化合物粗品上硅胶柱层析以得到纯化后的目标化合物。当将目标化合物粗品上硅胶柱层析进行纯化时，采用由石油醚和二氯甲烷组成的混合溶剂作为洗脱剂。在混合溶剂的组成中，石油醚和二氯甲烷的体积比优选为1～10：1，更优选为1～5：1，最优选为1：1。为了减少硅胶柱的负担，可以对回收溶剂后的剩余物进行除杂后再上硅胶柱。在本申请中，除杂具体可以是先用二氯甲烷进行洗涤，收集有机相再依次用水、饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤并收集有机相，最后收集的有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后再上硅胶柱层析。
[0017]申请人通过实验发现，上述式(I)所示化合物对卵巢癌细胞株具有高毒性且对正常卵巢上皮细胞的毒副作用低，因此，本专利技术还包括式(I)所示化合物在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
[0018]进一步的，本专利技术还提供一种药物组合物，它含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物，进一步还可以包括药学上可接受的载体或辅料。所述药物组合物的剂型可以是药学上可接受的任意剂型，具体的，可以是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊或注射剂等现有常规剂型。
[0019]与现有技术相比，本专利技术提供了一种结构新颖的毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法，申请人的实验结果表明，该毛蕊异黄酮衍生物具有很好的抗卵巢癌效果，其作用于不同卵巢癌细胞株的半抑制浓度(IC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下述式(I)所示结构的化合物：2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是，取下述式1所示化合物和式2所示化合物置于有机溶剂中，在4
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二甲氨基吡啶存在的条件下，加入或不加入有机碱，然后于加热或不加热条件下反应，所得反应料液回收溶剂，得到目标化合物粗品；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述的有机溶剂为丙酮和/或N，N
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二甲基甲酰胺。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述的有机碱为三乙胺和/或吡啶。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，田晶，杨福红，
申请(专利权)人：权利要求书一页说明书六页附图一页，
类型：发明
国别省市：