一种合成艾曲波帕中间体3制造技术

本发明专利技术公开了一种合成艾曲波帕关键中间体3

【技术实现步骤摘要】
一种合成艾曲波帕中间体3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸的方法


[0001]本专利技术属于有机药物合成
，具体涉及一种艾曲波帕关键中间体3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸的合成方法。

技术介绍

[0002]艾曲波帕(Eltrombopag)是由英国葛兰素史克公司研发，并于2008年11月获得FDA批准上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜患者的血小板减少。随后，分别于2012年和2014年FDA批准艾曲波帕用于慢性丙肝血小板减少患者和治疗对免疫疗法没有充分响应的严重型再生障碍性贫血患者，进一步扩大了其适应症。
[0003]3’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸(1)是制备艾曲波帕的关键中间体，其与1
‑
(3，4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
5(4H)
‑
酮(2)反应后，再与乙醇胺(3)成盐可制得艾曲波帕API。
[0004][0005]目前，3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸的合成工艺主要有2种策路。
[0006]第一种策略是以2
‑
溴
‑6‑
硝基苯酚(4)为原料，选用合适的保护基保护羟基，再与3
‑
羧基苯硼酸发生偶联反应得到联苯中间体，最后经过脱保护、还原硝基等步骤得到3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸。路线1采用碘甲烷甲基化保护羟基得到中间体5，再经过偶联、脱甲基保护、还原硝基得到目标产物。路线1采用剧毒且不易购买的碘甲烷，同时还需要使用强腐蚀性的溴化氢溶液，污染大，而且偶联反应需要在105度高温长时间反应43小时，难以实现大规模生产。路线2将路线1中甲基保护换成苄基保护，再发生偶联反应得到中间体6，最后经钯碳催化加氢脱除苄基同时还原硝基得到目标产物。路线2中溴化苄成本高且脱苄基需要高压加氢操作，具有一定的危险性。路线3先还原硝基为氨基得到中间体7，再采用N,N'
‑
羰基二咪唑发生成环反应同时保护氨基和羟基得到中间体8，然后经偶联反应和水解脱保护制备得到目标产品。这一路线采用剧毒且不易存储和运输的N,N'
‑
羰基二咪唑，而且偶联反应产率较低，因此难以实现大规模生产。
[0007][0008]第二种策略是以对氯苯酚(10)为原料，通过在酚羟基对位引入氯原子占位，使苯环上反应只能发生于羟基的邻位，有效控制硝化反应和溴代反应过程中异构体杂质的生成，最后氯原子在硝基还原反应中同时被去除掉，制备3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸。路线4和路线5中，分别针对硝化反应、溴代反应和偶联反应采取了不同的反应顺序，都制备了目标产物，但是由于氯原子引入导致偶联反应的收率较差，生产成本较高，同时需使用高沸点的聚乙二醇为溶剂，后处理繁琐，去除及回收困难，增加了三废处理难度，并不适用于大规模的工业化生产。
[0009][0010]现有技术的诸多不足制约了3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸的大规模工业化生产及成本降低，因此有必要开发容易控制、安全环保、操作简单、产率高，适合工业生产的合成方法。

技术实现思路

[0011]针对以上弊端，本专利技术公开了一种制备3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸的新方法，该方法所用原料易得，操作步骤简便，成本低、收率高，经济环保，有利于实现工业化生产。
[0012]本专利技术的技术解决方案包括如下步骤：一种合成3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸的方法，包括：
[0013](1)以2
‑
溴
‑6‑
硝基苯酚4为原料经过硝基还原反应制备2
‑
氨基
‑6‑
溴苯酚7的步骤，
[0014][0015](2)将2
‑
氨基
‑6‑
溴苯酚7和R2CHO在催化剂作用下经过环化反应得到化合物17的步骤，
[0016][0017]R2为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对硝苯基、1
‑
萘基中的任意一种；
[0018](3)将化合物17和3
‑
羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应得制得化合物18的步骤，
[0019][0020](4)将化合物18经水解反应得目标产物3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸1的步骤，
[0021][0022]较佳的，步骤(1)中，硝基还原反应的还原剂采用氢源，氢源选自甲酸铵、水合肼中的任一种；反应体系采用有机溶剂作为溶剂，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任一种；催化剂选自钯碳(钯含量1％
‑
10wt％)、铂碳(铂含量1％
‑
10wt％)、雷尼镍中的任一种。
[0023]具体的，2
‑
溴
‑6‑
硝基苯酚与催化剂的质量比为1:0.01～1；2
‑
溴
‑6‑
硝基苯酚与氢源的摩尔比为1:2～10；反应温度为30～80℃；反应时间为3～10h。
[0024]较佳的，步骤(2)中，催化剂采用杂多酸类离子液体催化剂，杂多酸类离子液体催化剂选自[MIMPS]3PW
12
O
40
、[MIMPS]3PMo
12
O
40
、[PyPS]3PW
12
O
40
、[PyPS]3PMo
12
O
40
、[TEAPS]3PW
12
O
40
、[TEAPS]3PMo
12
O
40
中的任意一种，其化学结构为：
[0025][0026]较佳的，步骤(2)中，2
‑
氨基
‑6‑
溴苯酚、R2CHO、催化剂的摩尔比为1:1～2:0.01～0.05；反应温度为60～120℃；反应时间为6～24h。
[0027]较佳的，步骤(3)中，反应在碱和催化剂存在下进行，催化剂选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸的方法，其特征在于，包括：(1)以2
‑
溴
‑6‑
硝基苯酚4为原料经过硝基还原反应制备2
‑
氨基
‑6‑
溴苯酚7的步骤，(2)将2
‑
氨基
‑6‑
溴苯酚7和R2CHO在催化剂作用下经过环化反应得到化合物17的步骤，R2为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对硝苯基、1
‑
萘基中的任意一种；(3)将化合物17和3
‑
羧基苯硼酸经Suzuki偶联反应得制得化合物18的步骤，(4)将化合物18经水解反应得目标产物3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯
‑3‑
羧酸1的步骤，2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，硝基还原反应的还原剂采用氢源，氢源选自甲酸铵、水合肼中的任一种；反应体系采用有机溶剂作为溶剂，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任一种；催化剂选自钯碳、铂碳、雷尼镍中的任一种。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，2
‑
溴
‑6‑
硝基苯酚与催化剂的质量比为1:0.01～1；2
‑
溴
‑6‑
硝基苯酚与氢源的摩尔比为1:2～10；反应温度为30～80℃；反应时间为3～10h。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，催化剂采用杂多酸类离子液体催化剂，杂多酸类离子液体催化剂选自[MIMPS]3PW
12
O
40

【专利技术属性】
技术研发人员：付任重，杨洋，曾小君，
申请(专利权)人：常熟理工学院，
类型：发明
国别省市：