烟酰胺单核苷类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种具有式(Ⅰ)所示结构的化合物，其中，n1为选自6～21的整数，n2为选自1～2的整数。本发明专利技术还涉及一种组合物，含有治疗有效量的所述的化合物以及药学上可接受的介质，所述药学上可接受的介质选自载体、赋形剂、稀释剂或等效介质。进一步，本发明专利技术涉及所述的化合物或所述的组合物在制备用于治疗和/或预防与NAD

【技术实现步骤摘要】
烟酰胺单核苷类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别是一种烟酰胺单核苷类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，缩写NAD
+
，也称之为辅酶Ⅰ)，是全部生物体中细胞氧化还原反应必需的辅酶，其在整个代谢过程中发生的氧化和还原生化反应中作为电子载体，在细胞中起着核心的枢纽作用，参与细胞物质代谢、能量合成、呼吸作用等核心技术生理活动。研究发现，NAD
+
在细胞代谢、炎症等多种疾病、健康衰老和支持细胞免疫防御中发挥至关重要的作用。
[0003]烟酰胺核糖核苷(NR)，通常称为烟酸，会被人体转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD
+
，同时消耗更少的能量。虽然烟酰胺核苷(NR)本身可用以提高NAD
+
水平并改善细胞和有机体的健康，但是生物利用度受到不同给药方式条件的限制。因此，需要具有改善的生物利用度和最佳的组织选择性的烟酰胺核苷类似物。目前，很多研究报道了一些烟酰胺核苷类似物，但其对于促进细胞和组织中胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NDA
+
)水平增加能力有限。
[0004]因此，需要进一步开发新的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD
+
)前体。

技术实现思路

[0005]基于此，有必要提供一种能够极大促进细胞和组织中胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NDA
+
)水平增加的烟酰胺单核苷类衍生物及其制备方法和应用。
[0006]本专利技术一方面，提供一种化合物，其中所述化合物具有式(Ⅰ)所示的结构：
[0007][0008]其中，n1为选自6～21的整数，n2为选自1～2的整数。
[0009]在其中一个实施例中，所述化合物选自：
[0010][0011][0012]本专利技术又一方面，提供一种组合物，其中含有治疗有效量的所述化合物以及药学上可接受的介质，所述药学上可接受的介质选自载体、赋形剂、稀释剂或等效介质。
[0013]本专利技术还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于治疗与NAD
+
生物合成有关的疾病或紊乱的药物中的应用。
[0014]在其中一个实施例中，所述与NDA
+
生物合成有关的疾病或病况选自神经退行性疾病、异常的血糖浓度引起的疾病和病况、由药物或辐射毒性损伤生物分子引起的疾病和病况、细胞衰老或凋亡、心血管疾病和病况、昼夜节律紊乱、线粒体疾病以及视网膜疾病和紊乱。
[0015]本专利技术还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于治疗和/或预防由细胞衰老诱导或加剧的疾病或病况的药物中的应用，其中，所述由细胞衰老诱导或加剧的疾病或病况选自发展中的皮肤皱纹、接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹、光化性角化病、角质化紊乱、大疱性表皮松解疾病、天疱疮、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、红斑、多形性红斑、结节性红斑、由太阳或其他光源引起的损伤、盘状红斑狼疮、皮肌炎、银屑病和皮肤癌。
[0016]本专利技术还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于延长细胞寿命的药物中的应用，其中，所述延长细胞寿命包括延长细胞的增殖能力、延缓细胞衰老、促进细胞存活、延迟细胞中的细胞衰老、模拟卡路里限制的效果、增加细胞对应激的抵抗力或防止细胞凋亡中的一种或更多种。
[0017]本专利技术还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用，其中，所述肥胖症包括单纯性肥胖症和继发性肥胖症，所述单纯性肥胖症包括体质性肥胖症和获得性肥胖症。
[0018]本专利技术还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于治疗和/或预防线粒体疾病的药物中的应用，其中，线粒体疾病的治疗和/或预防包括增加SIRT3的活动性水平。
[0019]在其中一个实施例中，增加SIRT3的活动性水平具有一个或更多个效果，所述效果选自模拟卡路里限制或运动、增加线粒体生物发生、使细胞对葡萄糖摄取敏感、增加脂肪酸氧化、减少活性氧、在基因毒性应激期间促进细胞存活、增加肌肉的代谢活化以及治疗恶病质和肌肉萎缩。
[0020]本专利技术还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于增强肌肉力量、
增强免疫力或辅助生育的药物或营养增补剂中的应用。
[0021]与现有技术相比较，本专利技术至少具有如下有益效果：
[0022]本专利技术提供的烟酰胺单核苷类衍生化合物，在烟酰胺单核苷酸的磷酸酯结构上连接了一个具有一定长度的碳氧链，使其可以更好的进入细胞，并能够提高其生物利用度和生物活性。该化合物可以用作烟酰胺单核苷酸(NMN)的前体药物，极大地促进细胞和组织中胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NDA
+
)水平的增加，用于治疗和/或预防与NDA
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生物合成和紊乱有关的疾病。
具体实施方式
[0023]以下结合具体实施例对本专利技术进行进一步详细的说明。本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本专利技术公开内容理解更加透彻全面。
[0024]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0025]本文所使用的术语“包括”、“包含”、“含有”、“具有”在本文中可互换地使用，且均是开放式的，允许存在多于所叙述的含义，只要所叙述的含义的基本或新颖特征不会因存在多余所叙述的含义改变。
[0026]本文提供的范围被理解为范围内的所有值的简略的表达方式。例如，1～50的范围应理解为包含来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组中的任何数字、数字的组合或子范围。
[0027]除非特别声明或从上下文显而易见，否则本文提供的所有数值均由术语约修饰。术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。约可以理解为规定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、性质(如分子量、反应条件等)的所有数字应理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。相应地，除非有相反说明，在以下说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是近似值，其可以根据本专利技术要求获得的期望的性质而变化。至少，而不是试图限制等同原则对权利要求书范围的应用，每个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有式(Ⅰ)所示的结构：其中，n1为选自6～20的整数，n2为选自1～2的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n1为选自6～16的整数。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n1为6、8或16。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中所述化合物选自：
5.一种组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1～4任一项所述的化合物以及药学上可接受的介质，所述药学上可接受的介质选自载体、赋形剂、稀释剂或等效介质。6.权利要求1～4任一项所述的化合物或权利要求5所述的组合物在制备用于治疗和/或预防与NAD
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生物合成有关的疾病或紊乱的药物中的应用。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与NDA
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生物合成有关的疾病或病况为神经退行性疾病、异常的血糖浓度引起的疾病和病况、由药物或辐射毒性损伤生物分子引起的疾病和病况、细胞衰老或凋亡、心血管疾病和病况、昼夜节律紊乱、线粒体疾病或视网膜疾病和紊乱。8.权利要求1～4任一项所述的化合物或权利要求5所述的组合物在制备用于治疗和/或预防由细胞衰老诱导或加剧的疾病或病况的药物中的应用，其中，所述由细胞衰老诱导或加剧的疾病或病况选自发展中的皮肤皱纹、接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹、光化性角化病、角质化紊乱、大疱性表皮松解疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫亮平，王震宇，杨波，
申请(专利权)人：中立安北京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：