一种电化学促进的氢氘交换合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21-D9)的方法技术

本发明专利技术涉及一种电化学促进的氢氘交换合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21

【技术实现步骤摘要】
一种电化学促进的氢氘交换合成黄体酮(2,2,4,6,17
α
,21,21,21
‑
D9)的方法


[0001]本专利技术属于合成化学领域，涉及一种电化学促进的氢氘交换合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
‑
D9)的方法。
技术背景
[0002]黄体酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。同位素标记的黄体酮作为临床检验黄体酮的标准品，相当于质量监测的砝码，对于临床疾病诊断尤为重要。黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)是重要的内标化合物，能否高效地得到高纯度、高氘代率的黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)是关系到黄体酮能否快速准确测定的基础。
[0003]目前，合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)的方法主要是氢氘交换，即采用黄体酮在氘水中进行氢氘交换，从而得到黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
‑
D9)。但是，上述反应过程常常涉及到强酸或强碱，可能会破坏黄体酮的结构，并且需要采取多次交换，每次处理均需中和，会出现频繁的中和过程和萃取过程，而过多的操作将很难控制产品的氘代率和纯度。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题是针对上述现有技术存在的不足而提供一种一种电化学促进的氢氘交换合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)的方法。本专利技术直接从黄体酮和氘代甲醇合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)的方法，即直接采用黄体酮为反应物，以廉价易得的到代甲醇为氘源，用电化学条件下进行氢氘交换反应，一步直接合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)，后续纯化过程无需调节pH值和萃取，直接旋干进行硅胶柱层析分离纯化，极大地提高了黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)的产率、产量和纯度。
[0005]本专利技术为解决上述提出的问题所采用的技术方案为：
[0006]一种电化学促进的氢氘交换合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)的方法，在保护气氛下，以黄体酮和氘代甲醇
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D4为原料，并添加电解质，在反应溶剂中施加恒电流进行氘代反应；氘代反应结束后，通过硅胶柱层析分离纯化，得到黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
‑
D9)。
[0007]按上述方案，所述的电解质为四正丁基四氟硼酸铵或四乙基四氟硼酸铵或四正丁基氯化铵或四正丁基醋酸铵等中的一种或几种，电解质在反应溶剂中的浓度范围为0.01
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0.05mmol/mL。
[0008]按上述方案，所述的氘代甲醇与黄体酮的用量比为：每0.3mmol黄体酮添加0.1
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1mL氘代甲醇。
[0009]按上述方案，所述的反应溶剂为乙腈、N,N
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二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮等中的一种或几种。电解质在这些极性溶剂中可以离子化，并且反应物和电解质在反应溶剂中的
溶解性良好。
[0010]按上述方案，反应溶剂与黄体酮的用量比为：每0.3mmol黄体酮添加5
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10mL反应溶剂，即黄体酮在反应溶剂中的浓度范围为0.03
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0.06mmol/mL。
[0011]按上述方案，所述恒电流的大小为5
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20mA，反应时间为5
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20h。电流的大小对该反应的顺利实施具有重要影响，电流过小会导致电压不能达到化合物的氧化还原电势，电流过大会导致化合物过度氧化。
[0012]按上述方案，所述的保护气氛包括但不限于氮气、惰性气体等中的一种或几种按任意比例的混合物。
[0013]按上述方案，以碳材料的电极作为反应的电极，具体可以为碳布、碳毡、碳棒、碳板等。
[0014]按上述方案，所述的氘代反应采用核磁共振波谱监测反应进程，当氘代率不再增加，氘代反应结束。
[0015]优选地，本专利技术提供一种更为具体的电化学促进的氢氘交换合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)的方法，包括如下步骤：
[0016](1)将黄体酮和电解质加入到反应容器中，并插入电极；
[0017](2)在保护气氛和搅拌条件下，将氘代甲醇
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D4和反应溶剂加入到步骤(1)所述反应容器中混合均匀，然后施加恒电流进行氘代反应；
[0018](3)氘代反应结束后，真空旋干反应溶剂，然后通过硅胶柱层析分离纯化黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)，真空旋干洗脱液后即得到黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)纯品。
[0019]按上述方案，所述硅胶柱层析分离的过程如下：氘代反应结束后，真空旋干反应溶剂，硅胶柱层析将黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)分离纯化出来，然后真空旋干洗脱液后即可得到纯品，冷藏保存。其中，硅胶柱层析所选的硅胶为200
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300目，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为20:1
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1:1。
[0020]本专利技术的合成路线如下：
[0021][0022]同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：
[0023](1)本专利技术直接使用电化学促进下在线产生的甲氧基负离子作为催化剂，既可以达到催化氢氘交换的目的，同时也可以避免因使用强酸或强碱条件时的后续纯化处理过程中的中和问题(如不除去酸或碱，将使得后续清洗过程中损失较多的产品)，无需进行中和和萃取，有效地后续纯化处理过程简化，可以很方便的得到黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)纯品。
[0024](2)本专利技术通过操作简单，反应过程绿色高效温和、选择性好的电化学合成方法得到高氘代率、高纯度的黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
‑
D9)。
[0025](3)本专利技术因无需进行中和和萃取操作，可以节省大量的氘代试剂(中和时为了保
证产品的氘代率，必须要进行中和)，降低了氘代率下降的风险，极大地降低了合成成本，提高了合成时效。
[0026](4)本专利技术中的反应物廉价易得，反应过程简单可控，易于操作，产品分离纯化方便，产率高，氘代率高，纯度高，成本低，易于进行放大合成。
附图说明
[0027]图1为实施例1制备的黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
‑
D9)产品的核磁共振氢谱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氢氘交换合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)的方法，其特征在于在电化学促进下，黄体酮与氘代甲醇进行氢氘交换反应，反应结束后进行柱层析分离纯化，得到所述的黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)。2.一种电化学促进的氢氘交换合成黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)的方法，其特征在于，在保护气氛下，以黄体酮和氘代甲醇
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D4为原料，并添加电解质，在反应溶剂中施加恒电流进行氘代反应；氘代反应结束后，通过硅胶柱层析分离纯化，得到黄体酮(2,2,4,6,17α,21,21,21
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D9)。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的电解质为四正丁基四氟硼酸铵、四乙基四氟硼酸铵、四正丁基氯化铵、四正丁基醋酸铵中的一种或几种按任意比例的混合物；电解质在反应溶剂中的浓度范围为0.01
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0.05mmol/mL。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的氘代甲醇与黄体酮的用量比为：每0.3mmol黄体酮添加0.1
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1mL氘代甲醇。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的反应溶剂为乙腈、N,N
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二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种按任意比例的混合物；反应溶剂与黄体酮的用量比为：每0.3mmol黄体酮添加5
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10mL反应溶剂，即黄体酮在反应溶剂中的浓度范围为0.03
‑
0.06mmol/mL。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：王丹，魏芳，陈洪，肖华明，黄凤洪，
申请(专利权)人：中国农业科学院油料作物研究所，
类型：发明
国别省市：