一种新型苯并酮类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种新型苯并酮类衍生物及其制备方法和应用。所述新型苯并酮类衍生物具有如下的结构通式：式中，R1和R2均选自1

【技术实现步骤摘要】
一种新型苯并酮类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种新型苯并酮类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]磷酸二酯酶是酶家族的一员，迄今为止已知有11个PDE酶家族(PDE1
‑
PDE11)，它们的不同在于其底物特异性(cAMP、cGMP或者二者)及其对其它底物的依赖性(例如钙调蛋白)。抑制不同类型的PDE同工酶导致cAMP和/或者cGMP在细胞内聚集，这可用于治疗不同的炎症相关的疾病。PDE4主要分布于各种炎症细胞内，肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等，可通过抑制酶的活性来提高细胞内浓度，将有助于减轻炎症反应对机体的伤害。在对于过敏炎症很重要的细胞中(淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞)，主要的PDE同工酶也是4型。因此，用合适的抑制剂抑制PDE4视为治疗多种变态反应引起的疾病的重要开始。目前，PDE4抑制剂已被开发成抗炎的药物，如罗氟司特主要用于肺部的炎症治疗，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病；Difamilast被用于特异性皮炎的治疗；而阿普斯特被用于银屑病关节炎的治疗；同时PDE1、PDE3和PDE5的抑制剂也已应用于临床心脑血管疾病的治疗，如长春西汀、双嘧达莫、米力农、西地那非等。
[0003]同时，PDE4抑制剂的一个重要特征是抑制肿瘤坏死因子(TNF
‑
α)从炎性细胞中释放。TNF
‑
α是影响多种生物过程的重要的促炎性细胞因子，其能从激活的局势细胞、激活的T淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脑中的星形细胞释放。TNF
‑
α自身对于中性白细胞、嗜酸性细胞、成纤维细吧和内皮细胞有激活作用，进而释放出不同的组织破坏性介质。在单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞中，TNF
‑
α导致其他的促炎性细胞因子例如GM
‑
CSF(粒细胞
‑
巨噬细胞集落刺激因子)或白介素
‑
8的含量增加。由于TNF
‑
α促进炎症和分解代谢作用，TNF
‑
α在多种疾病中起着关键作用，这些疾病有例如呼吸道炎症、关节炎症、内毒素性休克、组织排斥、AIDS和多种其它免疫疾病。因此，PDE4抑制剂也是适用于治疗与TNF
‑
α有关的疾病。
[0004]尽管已知PDE4抑制剂已经显示了其有益药理作用，但这类抑制剂存在引起腹泻、恶心等不良作用。因此，研究新型的特异性抑制剂来克服这些不良反应，就成为抑制剂药物研究的热点之一。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种新型苯并酮类衍生物及其制备方法和应用。本专利技术采用虚拟筛选结合计算机辅助药物从头设计的方法，对已知苯并酮结构进行了进一步的修饰和改造，研发了一种新型的苯并酮衍生物，增强了其对PDEs的靶向抑制活性，且经药理学实验证明，上述衍生物不仅能够显著抑制磷酸二酯酶活性、还可以保护神经细胞、心肌细胞和血管内皮细胞，并减轻由TNF
‑
α释放、嗜酸性细胞或中性白细胞增多引起的炎症或过敏的症状。
[0006]为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：
[0007]本专利技术提供了一种新型苯并酮类衍生物，所述新型苯并酮类衍生物具有如下的结构通式：
[0008]或者
[0009]式中，R1选自1
‑
5个碳原子组成的直链烷基、3
‑
6个碳原子组成的环烷基或者环烷甲基、C2
‑
C6的饱和或不饱和烷基、或者1
‑
5个碳原子组成的含氟烷基；R2选自1
‑
5个碳原子组成的直链烷基、3
‑
6个碳原子组成的环烷基或者环烷甲基、C2
‑
C6的饱和或不饱和烷基、或者1
‑
5个碳原子组成的含氟烷基；X选自碳或者氮。
[0010]进一步的：所述新型苯并酮类衍生物具有如下的结构通式：
[0011]或者
[0012]式中，R1选自
‑
CH3、或者R2选自或者
‑
CH3、X选自C或者N。
[0013]进一步的：所述新型苯并酮类衍生物具体为h20、h20
‑
2、h21、h21
‑
2、h22、h23、h24、h24
‑
2、h25、h26、h27、h28、h31、h31
‑
2、h31
‑
3、h31
‑
5、h32、h33、h34、h35、h36、h36
‑
2、h301、h302、h303、h305、h306、h307、h308、h309，其结构式分别如下：
[0014][0015]进一步的：所述新型苯并酮衍生物能够有效抑制磷酸二酯酶PDEs的活性抑制TNF
‑
α的释放、抑制中性白细胞的增加、抑制嗜酸性细胞的增加。
[0016]进一步的：所述新型苯并酮衍生物能够有效提高细胞存活率。
[0017]进一步的：所述新型苯并酮衍生物能够有效抑制Aβ聚集体诱导的神经细胞损伤。
[0018]进一步的：所述新型苯并酮衍生物能够有效抑制CoCl2诱导的心肌细胞损伤。
[0019]进一步的：所述新型苯并酮衍生物能够有效逆转氧化低密度脂蛋白ox
‑
LDL诱导的血管内皮细胞损伤。
[0020]本专利技术还提供了所述的新型苯并酮衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0021]将酰氯衍生物X或者X2与二甲基氨基酮衍生物Y1或者Y2混合后，在双(三甲基硅基)胺基锂和四氢呋喃存在的低温的条件下缩合，进一步在混合物中加入醋酸铵和醋酸反应，可合成中间体Z1或者Z2或者O1或者O2，再在饱和氨气的甲醇溶液中进行胺化反应，或者再由二氯甲烷作溶剂，经由酸性低温EDCl/DMAP催化酯化反应，恢复至室温，萃取干燥，真空减压浓缩后，通过柱层析进一步可得到新型苯并酮类衍生物h20、h20
‑
2、h21、h21
‑
2、h22、h23、h24、h24
‑
2、h25、h26、h27、h28、h31、h31
‑
2、h31
‑
3、h31
‑
5、h32、h33、h34、h35、h36、h36
‑
2、h301、h302、h303、h305、h306、h307、h308、h309；
[0022]所述酰氯衍生物X1的结构式为
[0023][0024]所述酰氯衍生物X2的结构式为：
[0025][0026]所述二甲基氨基酮衍生物Y1的结构式为：
[0027][0028]所述二甲基氨基酮衍生物Y2的结构式为：
[0029][0030]所述中间体Z1的结构式为：
[0031][0032]所述中间体Z2的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新型苯并酮类衍生物，其特征在于，所述新型苯并酮类衍生物具有如下的结构通式：或者式中，R1选自1
‑
5个碳原子组成的直链烷基、3
‑
6个碳原子组成的环烷基或者环烷甲基、C2
‑
C6的饱和或不饱和烷基、或者1
‑
5个碳原子组成的含氟烷基；R2选自1
‑
5个碳原子组成的直链烷基、3
‑
6个碳原子组成的环烷基或者环烷甲基、C2
‑
C6的饱和或不饱和烷基、或者1
‑
5个碳原子组成的含氟烷基；X选自碳或者氮。2.根据权利要求1所述的新型苯并酮类衍生物，其特征在于，所述新型苯并酮类衍生物具有如下的结构通式：或者式中，R1选自
‑
CH3、或者R2选自或者
‑
CH3、X选自C或者N。3.根据权利要求2所述的新型苯并酮类衍生物，其特征在于，所述新型苯并酮类衍生物具体为h20、h20
‑
2、h21、h21
‑
2、h22、h23、h24、h24
‑
2、h25、h26、h27、h28、h31、h31
‑
2、h31
‑
3、h31
‑
5、h32、h33、h34、h35、h36、h36
‑
2、h301、h302、h303、h305、h306、h307、h308、h309，其结构式分别如下：
4.权利要求3所述的新型苯并酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将酰氯衍生物X1或X2与二甲基氨基酮衍生物Y1或者Y2混合后，在双(三甲基硅基)胺基锂和四氢呋喃存在的低温条件下缩合，然后加入醋酸铵和醋酸反应，可合成中间体Z1、Z2、O1或者O2，再进行胺化反应，或者在酸性低温条件下进行EDCl/DMAP催化酯化反应，反应完全后，萃取干燥，浓缩层析后，得到所述新型苯并酮类衍生物h20、h20
‑
2、h21、h21
‑
2、h22、h23、h24、h24
‑
2、h25、h26、h27、h28、h31、h31

【专利技术属性】
技术研发人员：郝杰杰，于广利，孙伟之，孙天骁，许美杰，李海花，李春霞，管华诗，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：