食管鳞癌的分子分型诊断标记及应用制造技术

本发明专利技术涉及食管鳞癌的分子诊断标记及应用。本发明专利技术提供一组用于食管鳞癌分子分型的基因，其中包括：CCND1、CDKN2A/B、NFE2L2、SOX2和ERBB2(HER2)。本发明专利技术还提供包含检测所述基因试剂的用于食管鳞癌分子分型检测试剂盒以及相关应用。本发明专利技术由此提出了食管鳞癌分子分型系统，为食管鳞癌的临床精确诊断和精准靶向治疗提供了可靠依据。疗提供了可靠依据。

【技术实现步骤摘要】
食管鳞癌的分子分型诊断标记及应用


[0001]本专利技术涉及疾病的分子诊断标记及应用。具体而言，本专利技术涉及食管癌如食管鳞癌分子诊断标记、潜在的治疗靶点以及相关诊断和治疗用途。

技术介绍

[0002]食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)是目前最常见、致死率最高的肿瘤之一。虽然VEGFR
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2拮抗剂已经被批准用于食管鳞癌治疗[1]，PD
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1/PD
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L1免疫治疗也在部分病例中取得了较好效果[2]，但是两种方法都存在较大异质性，对食管鳞癌而言，目前仍然缺少有效的分子治疗靶点或分子分型机制，食管鳞癌的治疗仍以传统的放疗和化疗为主。而其他常见的肿瘤如乳腺癌和肺癌，都从分子大数据挖掘中发现了新型的治疗靶点及更好的早筛和诊断的生物标志物[3
‑
5]。
[0003]目前针对食管鳞癌的分型主要基于病理学和单组学数据。Arnold等人曾分析了398000例食管鳞癌和52000例食管腺癌数据，基于病理学特征而非分子特征对食管癌进行过分型[6]。近年来报道了多项针对基因组学数据对食管鳞癌进行分子分型的研究[7
‑
10]，和一项小规模(10例食管鳞癌患者)的针对表观修饰组的研究[11]。然而，上述研究均局限于食管鳞癌单一队列中的单组学分析，基于多组学数据的分子特征差异分析和分子分型系统的研究则没有报道。

技术实现思路

[0004]由于肿瘤发病机制复杂，即使同一肿瘤类型不同患者之间，甚至同一患者不同患病阶段，在组织病理学和分子生物学特征上都存在高度异质性。基于多组学数据对肿瘤进行分子分型，有利于实现癌症的精准治疗。
[0005]因此，为推动食管鳞癌精准治疗领域的发展，本专利技术建立了针对食管鳞癌患者尤其是中国食管鳞癌患者的分子分型系统，并通过多组学数据分析确定不同亚型食管鳞癌的分子治疗靶点和生物标记物，从而为针对食管鳞癌的个体治疗提供依据，使广大患者从中获益。
[0006]本专利技术通过对155例食管鳞癌患者的肿瘤组织和癌旁组织进行全基因组测序(whole
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genome sequencing，WGS)、全基因组亚硫酸盐测序(whole
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genome bisulfite sequencing，WGBS)、RNA测序(RNA
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seq)和小RNA测序(small RNA
‑
seq)，并对155例中的73例样本进行了蛋白组分析。本专利技术将所获得的多组学食管鳞癌分析数据整理并建立了目前中国最大的食管鳞癌多组学数据库(ESCC Genome and Epigenome Atlas，ECGEA)，并建立了食管鳞癌的分子分型系统。
[0007]为建立食管鳞癌的分子分型系统，首先通过共识聚类(consensus clustering)[12，13]用155例病例的单一平台数据产生初步的聚类分配(cluster assignment)，进而再应用Cluster of Cluster Assignments(COCA)聚类分析出了食管鳞癌的四类COCA亚型，C1
‑
C4(图1B，C)，与临床TNM分期及淋巴结转移显著相关(图1D)。同时本专利技术还鉴定了针对
每种亚型的诊断分子标记和潜在的治疗靶点。四类COCA亚型分别为：
[0008]1)C1：CCA，细胞周期激活亚型(cell cycle pathway activation subtype，CCA)，占25.2％，以CCND1和CDKN2A/B的拷贝数变异为主要特征；
[0009]2)C2：NRFA，NRF2信号通路激活亚型(NRF2 oncogenic activation subtype，NRFA)，占24.5％，以NFE2L2和SOX2基因的上调表达为主要特征；
[0010]3)C3：IS，免疫抑制亚型(immune
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suppression subtype，IS)，占19.3％，以高水平免疫浸润细胞、低肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)及ERBB2(HER2)蛋白高表达为主要特征；
[0011]4)C4：IM，免疫调节亚型(immune modulation subtype，IM)，占31.0％，以高水平免疫浸润细胞(尤其肿瘤浸润巨噬细胞、NK细胞和CD8T细胞)、高肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)及ERBB2(HER2)蛋白低表达为主要特征。
[0012]因此，本专利技术提供下述一个或多个方面描述的专利技术。
[0013]1.一组用于食管鳞癌分子分型的基因，其中包括：CCND1(Genbank ID编号：NG_007375.1)、CDKN2A(Genbank ID编号：NG_007485.1)、CDKN2B(Genbank ID编号：NG_023297.1)、NFE2L2(Genbank ID编号：NC_000002.12)、SOX2(Genbank ID编号：NG_009080.1)和ERBB2(HER2，Genbank ID编号：NG_007503.1)。
[0014]2.根据项目1所述的基因，其中进一步包括下述一种或多种基因：CTTN(Genbank ID编号：NM_005231.4)、ANO1(Genbank ID编号：NM_001378092.1)、ORAOV1(LTO1，Genbank ID编号：NM_001031186.2)；KEAP1(Genbank ID编号：NC_000019.10)、CUL3(Genbank ID编号：NG_032169.1)。
[0015]3.根据项目1或2所述的基因，其中包括下述基因组合：1)CCND1(Genbank ID编号：NG_007375.1)、CDKN2A(Genbank ID编号：NG_007485.1)、CDKN2B(Genbank ID编号：NG_023297.1)、CTTN(Genbank ID编号：NM_005231.4)、ANO1(Genbank ID编号：NM_001378092.1)、ORAOV1(LTO1，Genbank ID编号：NM_001031186.2)；2)NFE2L2(Genbank ID编号：NC_000002.12)、KEAP1(Genbank ID编号：NC_000019.10)、CUL3(Genbank ID编号：NG_032169.1)、SOX2(Genbank ID编号：NG_009080.1)；以及3)ERBB2(HER2，Genbank ID编号：NG_007503.1)。
[0016]4.一种食管鳞癌分子分型检测试剂盒，其中所述试剂盒包含检测项目1
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3任一项所述的基因或该基因编码的蛋白的试剂。
[0017]5.根据项目4所述的试剂盒，其中所述试剂包含检测所述基因的引物或探针。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一组用于食管鳞癌分子分型的基因，其中包括：CCND1、CDKN2A、CDKN2B、NFE2L2、SOX2和ERBB2(HER2)。2.根据权利要求1所述的基因，其中进一步包括下述一种或多种基因：CTTN、ANO1、ORAOV1；KEAP1、CUL3。3.根据权利要求1或2所述的基因，其中包括下述基因组合：1)CCND1、CDKN2A、CDKN2B、CTTN、ANO1和ORAOV1；2)NFE2L2、KEAP1、CUL3、SOX2；以及3)ERBB2(HER2)。4.一种食管鳞癌分子分型检测试剂盒，其中所述试剂盒包含检测权利要求1
‑
3任一项所述的基因或该基因编码的蛋白的试剂。5.根据权利要求4所述的试剂盒，其中所述试剂包含检测所述基因的引物或探针。6.根据权利要求4或5所述的试剂盒，其中所述试剂包含检测该基因编码的蛋白的抗体。7.根据权利要求6所述的试剂盒，其中所述抗体包含多克隆抗体或单克隆抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘芝华，赵丫卉，焦宇辰，崔永萍，詹启敏，
申请(专利权)人：中国医学科学院肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：