6位取代二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2-二氧化类化合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术属于有机合成医药领域，具体涉及6位取代3,4

【技术实现步骤摘要】
6位取代二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合物及其制备与应用


[0001]本专利技术涉及有创新化学药物
，具体是指6位取代二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合物及其制备与应用。

技术介绍

[0002]AMPA受体属于配体门控型离子通道谷氨酸受体，当内源性激动剂谷氨酸与配体结构域(Ligand binding domain LBD)结合，会引起构象发生改变，神经细胞离子通道打开，Na
+
持续流入细胞，导致后膜去极化并产生动作电位，消除了静息状态下Mg
2+
对NMDA受体通道的阻断，此时Ca
2+
可经过NMDA受体进入细胞，引发兴奋性突触后电流(EPSC)，介导快速兴奋性突触传递。
[0003]AMPA受体正向调节剂与AMPA受体激动剂具有不同的结合位点，可使激动剂(如内源性神经递质谷氨酸)与受体结合后的构象更加稳定，从而降低受体失活率和抑制受体脱敏，使AMPA受体的功能得以增强。相比于直接作用于AMPA受体的激动剂，正向调节剂更具优势，因为激动剂直接与受体的结合位点结合，容易对受体产生过度刺激，引发神经毒性，对大脑产生不可控制的伤害；正向调节剂则不会出现这种过度刺激，因此不会产生神经毒性的伤害。
[0004]研究表明AMPA受体正向调节剂可以调控脑源性神经营养因子BDNF(Brain Derived Neurotrophic Factor)的表达。BDNF表达的增加促进神经元的修复、轴突再生、调节突触可塑性和神经递质传递等神经系统功能。同时，AMPA受体正向调节剂特异性与受体结合，产生正向调节激动剂的效应，促进单个细胞内向电流或易化神经元之间的突触传递，在多种动物模型和临床研究中已经被证实可以作为药物靶点，具有广阔的开发前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种结构新颖性，活性较强的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物。
[0006]本专利技术另一个目的在于提供上述6位取代3,4
‑
二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物的具体制备方法。
[0007]本专利技术还有一个目的在于提供上述6位取代3,4
‑
二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物作为AMPA受体的正向变构调节剂的具体应用。
[0008]本专利技术最后一个目的在于基于上述提供的AMPA受体的正向变构调节剂用于制备治疗神经精神系统疾病药物的具体应用。
[0009]本专利技术提供6位取代3,4
‑
二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合物，其通式如下：
[0010][0011]其中，
[0012]A为独立的苯环、吡啶环、吲唑环、吲哚环、异吲哚环、A为独立的苯环、吡啶环、吲唑环、吲哚环、异吲哚环、
[0013]R1为独立的甲基、甲氧基、卤素原子；
[0014]R2、R3为独立的H、甲基、卤素原子、叔丁基、氰基、F3C—、苯基、乙烯基、二甲氨基、氨基、磺酸基、萘基、4
‑
吗啉基、异丁基、二乙氨基、基、氢原子或不存在；
[0015]R4为独立的甲基、异丙基、苯基、苄基、F3C—、叔丁基、乙基、正丙基、异丁基、
[0016]R5为独立的甲氧基、甲基、乙氧基、苯基、4
‑
吗啉基、
[0017]R6、R7为独立的氢原子、甲基、异丙基、乙基。
[0018]其包含的具体化合物如下：
[0019][0020][0021][0022][0023][0024][0025]其合成路线如下：
[0026][0027]具体制备方法，包括以下步骤：
[0028](1)在室温条件下，将原料A溶解在乙酸溶剂中，然后逐滴加入液溴，将混合物在室温搅拌直到反应完全，反应完后加水析出固体，过滤并分别用水洗涤滤饼，得到中间体I；
[0029](2)在0℃条件下，将中间体I分散于60ml二甲基乙酰胺DMA中，然后在氮气保护下快速加入氨基磺酰氯，反应体系搅拌慢慢升至室温，直到反应完全，反应完后加水析出固体，过滤并分别用水、乙酸乙酯洗涤滤饼，得到中间体II；
[0030](3)将中间体II分散于MeOH溶剂体系里，在室温下分批次加入硼氢化钠，加完后继续室温搅拌直到中间体II反应完全，用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，并转移至具有30mL乙酸乙酯的分液漏斗中，分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层，合并的有机层依次用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，通过硅胶色谱法纯化，到中间体III；
[0031](4)将中间体III、原料B、碳酸钾、Pd(dppf)Cl2、二氧六环、H2O依次加入25ml两口瓶，氩气保护下80℃搅拌10h，TLC检测反应完全后，加入饱和食盐水20ml，乙酸乙酯萃取两
次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标产物。
[0032]本专利技术还提供了一种AMPA受体的正向变构调节剂，以上述6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐。
[0033]本专利技术还提供了一种治疗神经精神系统疾病的药物，以上述的AMPA受体的正向变构调节剂为主要成分，添加药学上可接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成的药物组合物。
[0034]所述的药用载体或赋形剂为一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。
[0035]所述药物组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型：喷剂、气雾剂、液体制剂或固体制剂；所述的液体制剂包括注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或糖浆剂；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂。
[0036]所述药物治疗的神经精神系统疾病包括精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、双相情感障碍。
[0037]所述药物的给药途径为口服、舌下给药或粘膜透析；所述的注射包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。
[0038]本专利技术与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
[0039]本专利技术合成了一种新型化合物，该化合物能够作为AMPA受体的正向变构调节剂，证实了该化合物能够正向调节AMPA受体，可使激动剂(如内源性神经递质谷氨酸)与受体结合后的构象更加稳定，从而降低受体失活率和抑制受体脱敏，使AMPA受体的功能得以增强。
附图说明
[0040]图1为本专利技术中化合物LT
‑
261钙内流EC
50
测试结果曲线图；
[0041]图2为本专利技术中化合物L本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物，其通式如下：其中，A为独立的苯环、吡啶环、吲唑环、吲哚环、异吲哚环、A为独立的苯环、吡啶环、吲唑环、吲哚环、异吲哚环、R1为独立的甲基、甲氧基、卤素原子；R2、R3为独立的H、甲基、卤素原子、叔丁基、氰基、F3C—、苯基、乙烯基、二甲氨基、氨基、磺酸基、萘基、4
‑
吗啉基、异丁基、二乙氨基、二乙氨基、氢原子或不存在；R4为独立的甲基、异丙基、苯基、苄基、F3C—、叔丁基、乙基、正丙基、异丁基、R5为独立的甲氧基、甲基、乙氧基、苯基、4
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吗啉基、R6、R7为独立的氢原子、甲基、异丙基、乙基。2.根据权利要求1所述的6位取代3,4
‑
二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合
物，其特征在于，当A为时，结构通式为：R1为F；R2、R3均不存在。3.根据权利要求1所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合物，其特征在于，当A为时，结构通式为：R1为F；R2、R3均不存在。4.根据权利要求1所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物，其特征在于，当A为时，结构通式为：时，R1为F；R2、R3均不存在。5.根据权利要求1所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物，其特征在于，当A为异吲哚环时，结构通式为：
R1为F；R2、R3均不存在。6.根据权利要求1所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物，其特征在于，当A为吲哚环时，结构通式为：时，R1为F；R2、R3均不存在。7.根据权利要求1所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物，其特征在于，当A为吲唑环时，结构通式为：R1为F；R2为甲基；R3不存在。8.根据权利要求1所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物，其特征在于，当A为吡啶环时，结构通式为：R1为F；R2为独立的甲氧基、氨基、4
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吗啉基；R3为甲氧基。9.根据权利要求1所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合
物，其特征在于，当A为苯环时，结构通式为：R1为独立的甲基、甲氧基、F；R2、R3为独立的H、甲基、卤素原子、叔丁基、氰基、F3C—、苯基、乙烯基、二甲氨基、氨基、磺酸基、萘基、4
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吗啉基、异丁基、二乙氨基、二乙氨基、氢原子或不存在；R4为独立的甲基、异丙基、苯基、苄基、F3C—、叔丁基、乙基、正丙基、异丁基、R5为独立的甲氧基、甲基、乙氧基、苯基、4
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吗啉基、R6、R7为独立的氢原子、甲基、异丙基、乙基。10.根据权利要求9所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物，其特征在于，当结构通式为：时，R1为F；R2为F；R3为F。
11.根据权利要求9所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物，其特征在于，当结构通式为：时，R1为F，R2为F，R3为F；或者R1为F，R2为R3为H，R4为甲基；或者R1为F，R2为H，R3为R4为甲基；或者R1为F，R2为苯基，R3为H；或者R1为F，R2为氰基，R3为H；或者R1为F，R2为R3为H，R5为甲基；或者R1为F，R2为R3为H，R5为甲氧基；或者R1为F，R2为H，R3为R5为甲氧基；或者R1为F，R2为H，R3为F3C—；或者R1为F，R2为R3为H，R5为乙氧基；或者R1为F，R2为Cl，R3为Cl；或者R1为F，R2为乙烯基，R3为H；或者R1为F，R2为R3为H，R4为甲基异丙基；或者R1为F，R2为H，R3为R4为甲基异丙基；或者R1为F，R2为R3为H，R5为R6为H，R7为H。12.根据权利要求9所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物，其特征在于，当结构通式为：
R1为F，R2为R3为R4为甲基；或者R1为F，R2为Cl，R3为F；或者R1为F，R2为苯基，R3为F；或者R1为F，R2为R3为F、R4为甲基。13.根据权利要求9所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合物，其特征在于，当结构通式为：R1为F，R2为R3为R4为甲基；或者R1为F，R2为甲基，R3为F；或者R1为F，R2为Cl，R3为F。14.根据权利要求9所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物，其特征在于，当结构通式为：R3不存在，R1为甲基时，R2为独立的H、甲基、F、叔丁基、氰基、F3C—、苯基、R4为独立的甲基、异丙基、苯基；R5为独立的甲氧基。15.根据权利要求14所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合物，其特征在于，当R3不存在，R1为甲氧基时，R2为H；或者
R2为甲基；或者R2为R4为独立的甲基、异丙基或苯基；或者R2为F；或者R2为叔丁基；或者R2为氰基；或者R2为F3C—；或者R2为苯基；或者R2为R5为甲氧基。16.根据权利要求14所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合物，其特征在于，当R3不存在，R1为甲氧基时，R2为独立的甲基、F、叔丁基、F3C—、苯基；R4为独立的甲基、苯基；R5为独立的甲氧基。17.根据权利要求16所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合物，其特征在于，当R3不存在，R1为甲氧基时，R2为甲基；或者R2为F；R2为R4为独立的甲基、苯基；R2为叔丁基；R2为F3C—；R2为R5为甲氧基。R2为苯基。18.根据权利要求14所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合物，其特征在于，当R3不存在，R1为F时，R2为H、甲基、F、叔丁基、F3C—、氰基、苯基、磺酸基、萘基、二甲氨基、异丁基、二乙氨基、4
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吗啉基、
R4为甲基、异丙基、苯基、苄基、F3C—、叔丁基、乙基、正丙基、异丁基、R5为独立的甲氧基、甲基、苯基、4
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吗啉基、R6为独立的氢原子、甲基、异丙基、乙基；R7为独立的氢原子、甲基、异丙基、乙基。19.根据权利要求18所述的6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
‑
二氧化类化合物，其特征在于，当R3不存在，R1为F时，R2为H；或者R2为甲基；R2为R4为甲基、异丙基、苯基、苄基、F3C—、叔丁基、乙基、正丙基、异丁基、R2为F；或者R2为叔丁基；或者R2为F3C—；或者R2为R5为甲氧基；或者R2为R5为甲基；或者R2为R5为或者
R2为R5为苯基；或者R2为R5为或者R2为R5为4
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吗啉基；或者R2为R5为或者R2为R5为R6为甲基、R7为甲基；R2为R5为R6为甲基、R7为H；R2为R5为R6为异丙基、R7为H；R2为R5为R6为乙基、R7为乙基；R2为R5为R6为H、R7为H；R2为氰基；或者R2为苯基；或者R2为磺酸基；或者R2为萘基；或者R2为二甲氨基；或者R2为或者R2为异丁基；或者
R2为或者R2为二乙氨基；或者R2为或者R2为4
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吗啉基；或者R2为或者R2为或者R2为20.一种权利要求1～19任一项所述6位取代3,4
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二氢苯并[e][1,2,3]噁噻嗪2,2
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二氧化类化合物的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李涛，漆学宇，于雪莉，危龙，
申请(专利权)人：杭州市第七人民医院，
类型：发明
国别省市：