提供了用于将治疗处理递送至受试者的靶细胞群(包括但不限于肿瘤、眼球、胰腺组织、肝组织和肺组织)的系统和方法。该系统包括在用隔膜封闭的小瓶中的可注射水性溶液。该溶液包含含有治疗剂并且具有包围该治疗剂的包衣的颗粒，该包衣包含壳聚糖以便提供该药剂从这些颗粒的可控释放。该溶液还包含呈聚合物凝胶基质形式的壳聚糖聚合物，进一步提供这些颗粒从该水性凝胶环境的可控释放。还提供了制造被置于含有壳聚糖聚合物和经壳聚糖包被的颗粒的小瓶内的冻干粉末的方法，该粉末在与水混合时形成上述具有颗粒和壳聚糖凝胶的可注射水性溶液。溶液。溶液。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过直接注射靶细胞群进行治疗的系统和药物组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年1月3日提交的美国临时申请第62/956,795号的权益，其公开内容以引用方式整体并入本文。
[0003]本专利技术涉及用于注射到靶细胞群中以治疗疾病和肿瘤的治疗组合物，并且更具体地涉及壳聚糖凝胶和含有治疗剂的壳聚糖颗粒的可注射水性溶液，以及制备和使用此类组合物的方法。
技术介绍
[0004]人体的肿瘤通常通过手术切除来治疗。肿瘤治疗通常是紧迫的事情，尤其是实体恶性肿瘤的治疗。这些肿瘤包括髓系肉瘤、圆细胞肉瘤、黑色素肉瘤、梭形细胞肉瘤和乳头状瘤。其他类型的实体瘤是医学领域技术人员所熟知的。
[0005]通常，肿瘤不能完全切除，并且这些实体瘤被认为是不能手术的。不能手术的实体瘤可根据其位置或其尺寸进行分类。化学治疗通常用于治疗实体瘤以缩小其尺寸，从而使其能够接受手术。
[0006]化学治疗可通过三种不同的途径施用：(1)全身静脉内(IV)、(2)动脉内和(3)肿瘤内。研究已发现，全身术前静脉内治疗在减少或缩小实体瘤中是有效的。Ferriere,J.P.等人(1998年)，“乳腺癌的初次化疗：肿瘤反应与患者预后的相关性(Primary chemotherapy in breast cancer:correlation between tumor response and patient outcome)”，American Journal of Clinical Oncology，第21卷第2期，第117
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120页。此外，静脉内途径向整个生物体提供同时治疗，使得在整个身体中治疗转移性细胞(或微转移)。然而，主要问题之一是将足够的抗肿瘤剂递送至靶位置。全身化学治疗可能导致严重的副作用，这些副作用可能是剂量限制性的和患者不耐受的。这些副作用减少了特别强力且有效的药物的使用。根据文献，大多数药物在可耐受副作用的限度(MTD—最大耐受剂量)下以不能提供最佳功效的剂量进行全身性施用。
[0007]对MTD的这种限制不仅影响治疗的成功，而且可能具有适得其反的结果，形成更耐药的肿瘤。假定特定实体瘤内存在几个具有相同类型肿瘤细胞的群体，这些群体耐受特定剂量水平的化学治疗剂的能力彼此不同。Kinsella,A.R.、Smith,D.和Pickard,M.(1997年)，“对化疗抗代谢物的耐药性：补救途径参与和细胞对DNA损伤的反应的功能(Resistance to chemotherapeutic antimetabolites:a function of salvage pathway involvement and cellular response to DNA damage)”，British journal of cancer，第75卷第7期，第935页。MTD可以是能够杀死特定肿瘤中大多数细胞但并非全部细胞的剂量水平。因此，不仅残留量的更耐药的癌细胞仍然存在，而且由于广泛的增殖，使得那些更耐药的细胞将在该肿瘤的大部分中占主导地位，并且为将来化学治疗该肿瘤提供更困难的挑战。另一个障碍是许多抗肿瘤药物可能是时期敏感的。即，这些抗肿瘤药物仅在细胞处于细
胞周期的特定阶段时与细胞相互作用。在给药时未处于敏感阶段的其他细胞被保留。持续时间相对较短的静脉内给药，即使在高剂量强度下也可能错过肿瘤细胞的敏感期。许多肿瘤的治疗可受益于较低剂量、较高频率或连续给药方案，无论是在功效方面还是在降低不良事件强度方面。
[0008]肿瘤内注射是有前景的化学治疗替代技术，并且至少在概念上应该是最成功的方法。在该方法中，抗肿瘤药物直接施用于肿瘤，从而实现高局部浓度并且避免全身副作用。该方法还提供了几乎无限的剂量灵活性。
[0009]尽管具有这些优点，但肿瘤内化学治疗并不是特别有效。有人提出，这种功效的缺乏反映了以下因素中的一者或多者：
[0010]肿瘤中的肿瘤细胞密度非常高，因此当药物不通过血管时，这将阻止药物渗透穿过细胞。
[0011]间质液压力高，阻止药物迁移到间质液中。
[0012]高密度的细胞和血管导致血管自身收缩。参见Jain，R.K.(1999年)，“实体瘤中分子、粒子和细胞的运输(Transport of molecules,particles,and cells in solid tumors)”，Annual review of biomedical engineering，第1卷第1期，第241
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263页。
[0013]有人提出了用于通过在肿瘤中诱导细胞凋亡来缓解这些问题的给药方案。参见例如M.Flashner
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Barak，美国专利申请序列号2002/0041888A1、序列号09/829,621。
[0014]肿瘤内给药失败的其他可能原因包括：药物在整个肿瘤中的不均匀扩散；以及当细胞进入其在周期中的敏感期时，在足够长时间内缺乏用于治疗细胞的有效剂量。肿瘤内化学治疗中的问题然后归结为在足够长的时间段内保持足够高浓度的化学治疗剂，使其扩散到整个肿瘤，以便实现这些目标。已使用凝胶、糊剂和微粒进行肿瘤内注射。
[0015]壳聚糖是无毒的(LD50＞16g/kg)、可生物降解的、源自甲壳类动物外骨骼的天然多糖。壳聚糖的来源是甲壳素，一种在甲壳类动物的外骨骼和昆虫表皮、真菌的细胞壁、软体动物的壳体等中最丰富的天然生物聚合物。甲壳素由通过β(1
→
4)键连接的2
‑
乙酰氨基
‑2‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
葡萄糖单体(N
‑
乙酰氨基葡萄糖单元)组成，并且壳聚糖是脱乙酰基α
‑
(1,4)氨基葡萄糖单元的聚合物，通常可通过对甲壳类动物壳体或外骨骼进行脱矿质和脱蛋白后用NaOH将甲壳素脱乙酰化来获得。壳聚糖是生物相容性好、无免疫原性、无皮肤刺激性的多功能材料。2001年，壳聚糖被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为GRAS(公认安全)物质。壳聚糖是广泛使用的生物材料，在人体中具有确定的安全性。它用作药物赋形剂、减肥补充剂和实验性粘膜佐剂，并且用于FDA批准的止血敷料中。高分子量壳聚糖(＞100kDa)凭借其长聚合物链，在温和的水性溶剂中形成高度粘稠的溶液。粘稠溶液已广泛用于控制药物和大分子在体内的释放，因为这些粘稠溶液阻碍这些分子在注射后的扩散和散布。Baldrick,P.(2010年)，“壳聚糖作为药物赋形剂的安全性(The safety of chitosan as apharmaceutical excipient)”，Regulatory toxicology and pharmacology，第56卷第3期，第290
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299页。
[0016]铂类药物(诸如顺铂(顺
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二胺二氯铂
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II))是最广本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于将治疗处理递送至受试者的靶细胞群的系统，所述系统包括：小瓶，所述小瓶用隔膜封闭，所述隔膜能够被用于施用所述治疗处理的注射器的针头穿透；治疗组合物，所述治疗组合物被置于所述小瓶中，所述治疗组合物被提供用于施用所述治疗处理并且包含水性溶液，所述水性溶液包含壳聚糖凝胶和嵌入所述凝胶中的多个颗粒，所述凝胶具有使其适用于通过注射施用的粘度；所述颗粒含有治疗剂并且具有包围所述治疗剂的包衣；并且所述包衣包含壳聚糖以便提供所述药剂从所述颗粒的可控释放。2.根据权利要求1所述的系统，其中所述水性溶液还包含选自下组的化合物：水合促进剂、颗粒粘附抑制剂、颗粒聚集抑制剂或其组合，其中：(a)所述水合促进剂选自下组：乙二醇、丙二醇、β
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丙二醇、甘油或其组合，(b)所述颗粒粘附抑制剂选自下组：HPMC、泊洛沙姆或其组合，并且(c)所述颗粒聚集抑制剂选自下组：单糖、二糖、糖醇、氯化单糖、氯化二糖或其组合。3.根据权利要求1和2中任一项所述的系统，其中所述水性溶液还包含三聚磷酸钠。4.根据权利要求1和2中任一项所述的系统，其中所述颗粒是具有200nm至2000nm的平均直径的微粒。5.根据权利要求1和2中任一项所述的系统，其中所述颗粒是具有500nm至2000nm的平均直径的微粒。6.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，所述水性溶液还包含未用壳聚糖包被的游离量的所述治疗剂，其中所述游离量的所述治疗剂占所述水性溶液中所述治疗剂总量的约20重量％至约80重量％。7.根据权利要求1至6中任一项所述的系统，其中所述治疗剂是免疫治疗剂。8.根据权利要求7所述的系统，其中所述免疫治疗剂选自下组：抗体、细胞因子、小分子免疫治疗剂或其组合。9.根据权利要求1至6中任一项所述的系统，其中所述治疗剂是化学治疗剂。10.根据权利要求1所述的系统，其中所述颗粒与所述壳聚糖凝胶直接物理接触。11.一种用于治疗受试者的靶细胞群的方法，所述方法包括：获得根据权利要求1所述的系统；将所述水性溶液装入所述注射器中；使用所述注射器将所述水性溶液注射到所述靶细胞群中。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述靶细胞群包括肿瘤。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述靶细胞群是器官中的组织。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述器官选自眼、肺、胰腺、肝、肾、脑、心脏、甲状腺和垂体。15.一种用于将治疗处理递送至受试者的靶细胞群的系统，所述系...
【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：派沃技术公司，
类型：发明
国别省市：
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