DGK抑制剂和检查点拮抗剂的组合制造技术

本申请提供了二酰基甘油激酶(DGK)抑制剂和用于治疗将受益于免疫系统刺激的疾病例如癌症和感染性疾病的方法，所述方法包括施用DGK抑制剂与PD1/PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DGK抑制剂和检查点拮抗剂的组合
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月19日提交的美国临时申请号62/950,570的权益，将所述临时申请以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]人类癌症具有许多的遗传和表观遗传改变，产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人,(2006)Science 314:268
‑
74)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外，免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。然而，尽管在临床前模型和患者中观察到对癌症的内源性免疫应答，但是这种应答是无效的，并且已确证的癌症被认为是“自身”的并且被免疫系统所耐受。促成这种耐受状态的肿瘤可能利用若干种不同的机制来主动破坏抗肿瘤免疫力。这些机制包括功能异常T细胞信号传导(Mizoguchi等人,(1992)Science 258:1795
‑
98)、抑制性调控细胞(Facciabene等人,(2012)Cancer Res.72:2162
‑
71)，以及增选内源“免疫检查点”，这用于下调适应性免疫应答强度并且保护正常组织免受肿瘤躲避免疫破坏而带来的附带伤害(Topalian等人,(2012)Curr.Opin.Immunol.24:1
‑
6；Mellman等人(2011)Nature 480:480
‑
489)。
[0004]二酰基甘油激酶(DGK)是介导二酰基甘油向磷脂酸转化从而终止通过TCR信号传导通路传播的T细胞功能的脂质激酶。因此，DGK用作细胞内检查点，并且对DGK的抑制预期增强T细胞信号传导通路和T细胞激活。支持性证据包括显示出高反应性T细胞表型和改善的抗肿瘤免疫活性的DGKα或DGKζ的敲除小鼠模型(Riese M.J.等人,Journal of Biological Chemistry,(2011)7:5254
‑
5265；Zha Y等人,Nature Immunology,(2006)12:1343；Olenchock B.A.等人,(2006)11:1174
‑
81)。此外，观察到从人肾细胞癌患者分离的肿瘤浸润淋巴细胞过表DGKα，所述DGKα导致受抑制的T细胞功能(Prinz,P.U.等人,J Immunology(2012)12:5990
‑
6000)。因此，DGKα和DGKζ被视为癌症免疫疗法的目标(Riese M.J.等人,Front Cell Dev Biol.(2016)4:108；Chen,S.S.等人,Front Cell Dev Biol.(2016)4:130；Avila
‑
Flores,A.等人,Immunology and Cell Biology(2017)95:549
‑
563；Noessner,E.,Front Cell Dev Biol.(2017)5:16；Krishna,S.,等人,Front Immunology(2013)4:178；Jing,W.等人,Cancer Research(2017)77:5676
‑
5686。

技术实现思路

[0005]本文提供治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向受试者施用DGKα、DGKζ或DGKα和DGKζ两者的抑制剂，例如式(I)或(II)的化合物，诸如选自化合物1的化合物34，或其药学上可接受的盐与PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂和/或CTLA4拮抗剂的组合。示例性的疾病或障碍包括那些受益于免疫系统刺激的疾病或障碍，例如癌症和感染性疾病。还提供了DGKα、DGKζ或DGKα和DGKζ两者的抑制剂，例如式(I)或(II)的化合物，诸如选自化合物1至34的化合物或
其药学上可接受的盐在用于制造用于治疗疾病或障碍，例如那些将受益于免疫系统刺激的疾病或障碍，例如癌症和感染性疾病的药物中的用途，并且其中所述抑制剂与PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂和/或CTLA4拮抗剂组合施用。本文提供了DGKα、DGKζ或DGKα和DGKζ两者的抑制剂，例如式(I)或(II)的化合物，诸如选自化合物1至34的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗疾病或障碍，例如那些将受益于免疫系统刺激的疾病或障碍，例如癌症和感染性疾病的药物中的用途，并且其中所述抑制剂与PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂和CTLA4拮抗剂组合施用。
[0006]还提供了PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂在制造用于治疗疾病或障碍，例如那些将受益于免疫系统刺激的疾病或障碍，例如癌症和感染性疾病的药物中的用途，并且其中所述拮抗剂与DGKα、DGKζ或DGKα和DGKζ两者的抑制剂，例如式(I)或(II)的化合物，诸如选自化合物1至34的化合物，或其药学上可接受的盐和/或CTLA4拮抗剂组合施用。提供了PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂在制造用于治疗疾病或障碍，例如那些将受益于免疫系统刺激的疾病或障碍，例如癌症和感染性疾病的药物中的用途，并且其中所述拮抗剂与DGKα、DGKζ或DGKα和DGKζ两者的抑制剂，例如式(I)或(II)的化合物，诸如选自化合物1至34的化合物，或其药学上可接受的盐和CTLA4拮抗剂组合施用。
[0007]还提供了CTLA4拮抗剂在制造用于治疗疾病或障碍，例如那些将受益于免疫系统刺激的疾病或障碍，例如癌症和感染性疾病的药物中的用途，并且其中所述拮抗剂与DGKα、DGKζ或DGKα和DGKζ两者的抑制剂，例如式(I)或(II)的化合物，诸如选自化合物1至34的化合物，或其药学上可接受的盐和/或PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂组合施用。提供了CTLA4拮抗剂在制造用于治疗疾病或障碍，例如那些将受益于免疫系统刺激的疾病或障碍，例如癌症和感染性疾病的药物中的用途，并且其中所述拮抗剂与DGKα、DGKζ或DGKα和DGKζ两者的抑制剂，例如式(I)或(II)的化合物，诸如选自化合物1至34的化合物，或其药学上可接受的盐和PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂组合施用。
[0008]示例性化合物，例如本文所述的式I的化合物及其药学上可接受的盐，描述于2019年6月26日提交的PCT/US2019/039131和2019年6月26日提交的PCT/US2019/039135中，两者的内容通过引用具体并入本文。示例性化合物，例如本文所述的式II化合物及其药学上可接受的盐，描述于2020年8月27日提交的PCT/US2020/048070中，其内容通过引用具体并入本文。
[0009]随着本公开文本继续，将以扩展的形式阐述新治疗方法的这些和其他特征。
附图说明
[0010]图1A和B显示了与不存在纳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的DGKα和/或DGKζ抑制剂和PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂。2.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的DGKα和/或DGKζ抑制剂和CTLA4拮抗剂。3.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的DGKα和/或DGKζ抑制剂、PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂和CTLA4拮抗剂。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中人DGKα和/或DGKζ抑制剂是DGKα的抑制剂，而不是DGKζ的显著抑制剂。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂是DGKζ的抑制剂，而不是DGKα的显著抑制剂。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂是DGKα和DGKζ的抑制剂。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂不是其他DGK的显著抑制剂。8.根据权利要求1和3
‑
7中任一项所述的方法，其中所述PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂是PD1，例如人PD1的拮抗剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述PD
‑
1拮抗剂是纳武单抗、派姆单抗或本文所述的任何其他PD
‑
1拮抗剂。10.根据权利要求1和3
‑
7中任一项所述的方法，其中所述PD1/PD
‑
L1轴拮抗剂是PD
‑
L1，例如人PD
‑
L1的拮抗剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述PD
‑
L1拮抗剂是阿特珠单抗或本文所述的任何其他PD
‑
L1拮抗剂。12.根据权利要求2
‑
11中任一项所述的方法，其中所述CTLA4拮抗剂是伊匹单抗或本文所述的任何其他CTLA4拮抗剂。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ拮抗剂增加初级T细胞信号传导，如例如由pERK/pPKC信号传导增加所证明的。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂降低T细胞抗原识别和激活的抗原刺激阈值；降低T细胞抗原识别和激活的亲和力要求和/或降低T细胞抗原识别和激活的抗原浓度要求。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂增加CTL效应子功能。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂增强肿瘤细胞杀伤。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中在CT26动物模型中，所述DGKα和/或DGKζ抑制剂的抗肿瘤活性依赖于CD8+T细胞。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中在CT26动物模型中，所述DGKα和/或DGKζ抑制剂的抗肿瘤活性依赖于NK细胞。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中在CT
‑
26动物模型中，所述DGKα和/或DGKζ抑制剂的抗肿瘤活性通过CD4细胞耗竭而增强。
20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂在CT
‑
26动物模型中增强AH1+四聚体抗原呈递或克服B2M水平降低以恢复T细胞效应子功能。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂是式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为H、F、Cl、Br、
‑
CN、被0至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被0至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基、被0至4个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
R
e
或
‑
P(O)R
e
R
e
；每个R
1a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3或
‑
NR
a
R
a
；每个R
a
独立地为H或C1‑3烷基；每个R
e
独立地为被0至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基或C1‑3烷基；R2为H、被0至4个R
2a
取代的C1‑3烷基或被0至4个R
2a
取代的C3‑4环烷基；每个R
2a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、C3‑4环烷基、C3‑4烯基或C3‑4炔基；R3为H、F、Cl、Br、
‑
CN、C1‑3烷基、C1‑2氟烷基、C3‑4环烷基、C3‑4氟环烷基或
‑
NO2；R4为
‑
CH2R
4a
、
‑
CH2CH2R
4a
、
‑
CH2CHR
4a
R
4d
、
‑
CHR
4a
R
4b
或
‑
CR
4a
R
4b
R
4c
；R
4a
和R
4b
独立地为：(i)C1‑6烷基，被0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、C1‑3氟烷氧基、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)2R
e
或
‑
NR
a
S(O)2R
e
；(ii)C3‑6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，各自被0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑4羟烷基、
‑
(CH2)1‑2O(C1‑3烷基)、C1‑4烷氧基、
‑
O(C1‑4羟烷基)、
‑
O(CH)1‑3O(C1‑3烷基)、C1‑3氟烷氧基、
‑
O(CH)1‑3NR
c
R
c
、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
P(O)(C1‑3烷基)2、
‑
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(C3‑6环烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吩基、甲基哌啶基和R
d
；或(iii)C1‑4烷基，被一个选自C3‑6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的环状基团取代，所述环状基团被0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑4烷基)和C3‑6环烷基；或者R
4a
和R
4b
与它们所附接的碳原子一起形成C3‑6环烷基或3至6元杂环基，各自被0至3个R
f
取代；每个R
f
独立地为F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
NR
c
R
c
或选自C3‑6环烷基、3至6元杂环基、苯基、单环杂芳基和双环
杂芳基的环状基团，每个环状基团被0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基和
‑
NR
c
R
c
；R
4c
为C1‑6烷基或C3‑6环烷基，各自被0至4个选自以下的取代基取代：F、Cl、
‑
OH、C1‑2烷氧基、C1‑2氟烷氧基和
‑
CN；R
4d
为
‑
OCH3；每个R
c
独立地为H或C1‑2烷基；R
d
是苯基，被0至1个选自以下的取代基取代：F、Cl、
‑
CN、
‑
CH3和
‑
OCH3；每个R5独立地为
‑
CN、被0至4个R
g
取代的C1‑6烷基、被0至4个R
g
取代的C2‑4烯基、被0至4个R
g
取代的C2‑4炔基、被0至4个R
g
取代的C3‑4环烷基、被0至4个R
g
取代的苯基、被0至3个R
g
取代的噁二唑基、被0至4个R
g
取代的吡啶基、
‑
(CH2)1‑2(被0至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
S(O)2(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)O(C3‑4环烷基)、
‑
C(O)NR
a
R
a
或
‑
C(O)NR
a
(C3‑4环烷基)；每个R
g
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基、
‑
O(CH2)1‑2O(C1‑2烷基)或
‑
NR
c
R
c
；m是0、1、2或3；并且n是0、1或2。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为H、F、Cl、Br、
‑
CN、被0至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被0至3个R
1a
取代的环丙基、被0至3个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
CH3或
‑
P(O)(CH3)2；每个R
1a
独立地为F、Cl或
‑
CN；每个R
a
独立地为H或C1‑3烷基；R2为H或被0至2个R
2a
取代的C1‑2烷基；每个R
2a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、环丙基、C3‑4烯基或C3‑4炔基；R3为H、F、Cl、Br、
‑
CN、C1‑2烷基、
‑
CF3、环丙基或
‑
NO2；R
4a
和R
4b
独立地为：(i)C1‑4烷基，被0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、C1‑3氟烷氧基和
‑
NR
a
R
a
；(ii)C3‑6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基，各自被0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、
‑
CH2OH、
‑
(CH2)1‑2O(C1‑2烷基)、C1‑4烷氧基、
‑
O(C1‑4羟烷基)、
‑
O(CH)1‑2O(C1‑2烷基)、C1‑3氟烷氧基、
‑
O(CH)1‑2NR
c
R
c
、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
P(O)(C1‑2烷基)2、
‑
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(C3‑4环烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吩基、甲基哌啶基和R
d
；或(iii)C1‑3烷基，被一个选自C3‑6环烷基、杂环基、苯基和杂芳基的环状基团取代，所述环状基团被0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、C1‑3烷基、C1‑2氟烷基、C1‑3烷氧基、C1‑2氟烷氧基、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑4烷基)和C3‑4环烷基；
或者R
4a
和R
4b
与它们所附接的碳原子一起形成C3‑6环烷基或3至6元杂环基，各自被0至3个R
f
取代；每个R
f
独立地为F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、C1‑4烷基、C1‑2氟烷基、C1‑3烷氧基、C1‑2氟烷氧基、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
NR
c
R
c
或选自C3‑6环烷基、3至6元杂环基、苯基、单环杂芳基和双环杂芳基的环状基团，每个环状基团被0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、C1‑4烷基、C1‑2氟烷基、C1‑3烷氧基、C1‑2氟烷氧基和
‑
NR
c
R
c
；R
4c
为C1‑4烷基或C3‑6环烷基，各自被0至4个选自以下的取代基取代：F、Cl、
‑
OH、C1‑2烷氧基、C1‑2氟烷氧基和
‑
CN；并且每个R5独立地为
‑
CN、被0至4个R
g
取代的C1‑5烷基、被0至4个R
g
取代的C2‑3烯基、被0至4个R
g
取代的C2‑3炔基、被0至4个R
g
取代的C3‑4环烷基、被0至3个R
g
取代的苯基、被0至3个R
g
取代的噁二唑基、被0至3个R
g
取代的吡啶基、
‑
(CH2)1‑2(被0至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
S(O)2(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)O(C3‑4环烷基)、
‑
C(O)NR
a
R
a
或
‑
C(O)NR
a
(C3‑4环烷基)。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，具有以下结构：其中：R1为
‑
CN；R2为
‑
CH3；R3为H、F或
‑
CN；R4为：
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
或者25.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中所述DGKα和/或DGKζ抑制剂是式(II)的化合物：
或其盐，其中：R1为H、F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、被0至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被0至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基、被0至4个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
R
e
或
‑
P(O)R
e
R
e
；每个R
1a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3或
‑
NR
a
R
a
；每个R
a
独立地为H或C1‑3烷基；每个R
e
独立地为被0至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基或C1‑3烷基；R2为H、被0至4个R
2a
取代的C1‑3烷基或被0至4个R
2a
取代的C3‑4环烷基；每个R
2a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、C3‑4环烷基、C3‑4烯基或C3‑4炔基；R4为
‑
CH2R
4a
、
‑
CH2CH2R
4a
、
‑
CH2CHR
4a
R
4d
、
‑
CHR
4a
R
4b
或
‑
CR
4a
R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：