一种盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法技术

本发明专利技术属于药品的质量控制领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法。该控制方法包括：所述盐酸二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍原料、辅料混合后经湿法制粒、干燥、压片制得；所述辅料由羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁组成；控制盐酸二甲双胍原料中二甲胺的含量在50ppm以下，控制辅料中亚硝酸盐的含量在2ppm以下。本发明专利技术的盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法，对缓释片的原、辅料进行全面风控分析，提出了适应性更广的风险控制措施，赋予药企更广的辅料选择自由度，提高盐酸二甲双胍缓释片生产的适应性。缓释片生产的适应性。缓释片生产的适应性。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法


[0001]本专利技术属于药品的质量控制领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法。

技术介绍

[0002]盐酸二甲双胍可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低Ⅱ型糖尿病死亡率。2000年，盐酸二甲双胍缓释片(格华止)在美国批准上市，盐酸二甲双胍缓释片与普通片相比，胃肠道副作用发生率更低，病人依从性好，是许多糖尿病患者长期服用的药物。
[0003]盐酸二甲双胍由盐酸二甲胺和双氰胺加成反应合成得到，其中残留的二甲胺可与自然界普遍存在的亚硝酸盐反应生成N
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亚硝基二甲胺(NDMA)，NDMA是被高度关注的遗传毒性杂质，致癌性强，2017年被WHO列为2A类致癌物，因此盐酸二甲双胍缓释片存在遗传毒性杂质风险。
[0004]目前，国际上发生多起上市药品中因检出遗传毒性杂质而被召回的事件，引起各国医药界及监管机构的高度关注。如何在制剂工艺中将NDMA控制在较低的水平，提高产品质量，确保广大糖尿病人的用药与安全，已成为国内相关药企的研发重点。
[0005]山东省食品药品检验研究所公开了一种盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺中遗传毒性杂质的控制方法，申请公布号为CN113081990A，其通过将盐酸二甲双胍原料药中二甲胺的含量控制为小于0.01％(实际为0.006％)，缓释骨架材料羟丙甲纤维素的含量控制为小于0.0001％，来满足盐酸二甲双胍缓释片的NDMA含量低于国家食品药品监督管理局以及FDA规定的可接受限度(0.048ppm)。以缓释片
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1为例，其在加速1月、加速2月、加速3月、加速6月后的NDMA含量(ppm)分别为0.005、0.009、0.012、0.019，即在加速6月后，NDMA的含量会逐渐聚集，达到0.02ppm左右。
[0006]就药企的生产实际而言，将盐酸二甲双胍原料药中二甲胺的含量控制为小于0.01％容易实现，但将羟丙甲纤维素的含量控制为小于0.0001％，需要苛刻的生产和除杂工艺控制，这无疑会显著增加药企的管理和生产成本。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法，在满足NDMA含量限值的基础上，放宽辅料的杂质含量要求，提高药企生产的适应性；而且本专利技术控制NDMA含量最终为未检出～0.0005ppm，且经6个月加速试验放置，NDMA含量不会增高，其遗传杂质风险很低。
[0008]为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：
[0009]一种盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法，所述盐酸二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍原料、辅料混合后经湿法制粒、干燥、压片制得；所述辅料由羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁组成；控制盐酸二甲双胍原料中二甲胺的含量在50ppm以下，控制辅料中亚硝酸盐的含量在2ppm以下。
[0010]生产盐酸二甲双胍缓释片的辅料品种羧甲纤维素钠与羟丙甲纤维素均为自然界来源的辅料，企业内批次间亚硝酸盐含量差异较大，亚硝酸盐的含量浮动可以达到2～29ppm。现有技术CN113081990A中仅关注羟丙甲纤维素，对羧甲纤维素钠的亚硝酸盐含量不加控制，并不能有效保证盐酸二甲双胍缓释片的NDMA含量符合要求。
[0011]本专利技术的盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法，对缓释片的原、辅料进行全面风控分析，提出了适应性更广的风险控制措施，赋予药企更广的辅料选择自由度，提高盐酸二甲双胍缓释片生产的适应性。6个月加速试验结果表明，盐酸二甲双胍缓释片中NDMA含量变化不大，没有出现NDMA逐渐聚集现象，NDMA含量远低于0.02ppm。
[0012]优选地，控制辅料中亚硝酸盐的含量在1～2ppm。
[0013]优选地，控制羟丙甲纤维素中亚硝酸盐的含量在2ppm以下。进一步优选地，控制羟丙甲纤维素中亚硝酸盐的含量为1～2ppm。例如可以为1.4～1.8ppm。
[0014]优选地，控制羧甲纤维素钠中亚硝酸盐的含量在2ppm以下。进一步优选地，控制羧甲纤维素钠中亚硝酸盐的含量为1～2ppm。例如可以为1.4～1.8ppm。
[0015]优选地，控制二氧化硅中亚硝酸盐的含量在2ppm以下。
[0016]优选地，控制硬脂酸镁中亚硝酸盐的含量在2ppm以下。
[0017]优选地，盐酸二甲双胍缓释片处方为：每1000片对应盐酸二甲双胍原料500g，辅料羟丙甲纤维素196.5g，羧甲纤维素钠25g，二氧化硅7g，硬脂酸镁7g。
[0018]优选地，盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺为：将羧甲纤维素钠、盐酸二甲双胍、羟丙甲纤维素预混合，按每1000片盐酸二甲双胍缓释片对应纯化水用量300g加入纯化水，湿整粒，60℃～65℃条件下干燥3h，干整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合，压片。
[0019]经过长期的跟踪检测，采用上述处方及制剂工艺，带来NDMA杂质风险很低，可有效保证NDMA含量远低于0.02ppm。
附图说明
[0020]图1为盐酸二甲双胍缓释片中NDMA来源分析鱼骨图。
具体实施方式
[0021]本专利技术中，盐酸二甲双胍缓释片的处方为(每1000片)：盐酸二甲双胍原料500g，辅料羟丙甲纤维素196.5g，羧甲纤维素钠25g，二氧化硅7g，硬脂酸镁7g。
[0022]盐酸二甲双胍缓释片的制剂工艺如下：
[0023]将羧甲纤维素钠、盐酸二甲双胍、羟丙甲纤维素依次加入高效混合制粒机中，混合15min后，称量并加入纯化水(纯化水用量为300g/1000片)，加水完成后停机开盖，清理内壁和盖顶，继续制粒1min。湿整粒后在60℃～65℃条件下干燥3h，干燥后的颗粒加入门式整粒机中用孔径2.0mm不锈钢筛网，调整转速刻度至40进行干整粒，将干整粒后的颗粒倒入三维运动混合机中，加入二氧化硅，最后加入硬脂酸镁以40Hz的转速混合10min，压片。压片后铝塑包装。
[0024]本研究按图1推测盐酸二甲双胍缓释片中NDMA可能产生途径。盐酸二甲双胍缓释片中基因毒性杂质控制措施的制订过程如下：
[0025](1)测定5批次原料和4种辅料中亚硝酸盐的含量，结果表明：原料中均未检出亚硝
酸盐；辅料中二氧化硅与硬脂酸镁的亚硝酸盐含量较低，均低于2ppm；而羧甲纤维素钠与羟丙甲纤维素均为自然界来源的辅料，因此亚硝酸盐含量相对较高，为2ppm～29ppm，而且企业内批次间亚硝酸盐含量差异较大。因此应重点关注自然界来源的辅料中亚硝酸盐的含量。
[0026](2)测定5批次原料和3批次缓释片中二甲胺的含量，原料中二甲胺含量为8ppm～46ppm，缓释片中二甲胺含量为9ppm～13ppm。结果表明，缓释片中二甲胺含量均低于原料，说明制剂工艺不会引起二甲胺含量的升高，因此应重点关注并控制原料中二甲胺的含量。
[0027](3)测定5批次原料、4种辅料及3批次缓释片中NDMA的含量，结果缓释片中NDMA的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法，其特征在于，所述盐酸二甲双胍缓释片由盐酸二甲双胍原料、辅料混合后经湿法制粒、干燥、压片制得；所述辅料由羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁组成；控制盐酸二甲双胍原料中二甲胺的含量在50ppm以下，控制辅料中亚硝酸盐的含量在2ppm以下。2.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法，其特征在于，控制辅料中亚硝酸盐的含量在1～2ppm。3.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法，其特征在于，控制羟丙甲纤维素中亚硝酸盐的含量在2ppm以下。4.如权利要求3所述的盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法，其特征在于，控制羟丙甲纤维素中亚硝酸盐的含量为1～2ppm。5.如权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法，其特征在于，控制羧甲纤维素钠中亚硝酸盐的含量在2ppm以下。6.如权利要求4所述的盐酸二甲双胍缓释片遗传毒性杂质风险的控制方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘英，王立萍，梅芊，王文华，马君，
申请(专利权)人：河南省食品药品检验所，
类型：发明
国别省市：