重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白在NMOSD中的应用制造技术

本发明专利技术公开了重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白在视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)中的应用，涉及医疗技术领域，其技术要点为：将重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白应用于视神经脊髓炎谱系疾病的治疗。本发明专利技术将重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白应用于血浆置换过滤去致病抗体后的视神经脊髓炎谱系疾病的治疗，具有能够中和阻断BLyS和APRIL的作用，从而抑制自身免疫反应、延长NMOSD复发间隔，能够克服现有的视神经脊髓炎谱系疾病的治疗缺乏对有效治疗靶点的精确干预，有较高复发率，明显副作用的问题。明显副作用的问题。明显副作用的问题。

【技术实现步骤摘要】
重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白在NMOSD中的应用


[0001]本专利技术涉及医疗
，具体涉及重组人B淋巴细胞刺激因子受体 －抗体融合蛋白在NMOSD中的应用。

技术介绍

[0002]视神经脊髓炎谱系疾病(Neuromyelitis optica spectrumdisorders，NMOSD)是一种主要由B细胞和AQP4抗体介导的中枢神经系 统炎性疾病，特征为免疫介导的严重脱髓鞘及轴突损伤，主要累及视神经 和脊髓。NMOSD在人群中的患病率高达十万分之十，主要影响年轻女性， 复发性和致残性是NMOSD患者病情逐步恶化的棘手问题。超过60％的 NMOSD患者在首次症状出现的第一年内复发，超过90％的患者在三年内复 发。在反复发作的疾病过程中，部分患者散失行动能力或发生失明等严重 结局。有超过1/3的患者处于长期失业，大部分患者日常生活无法完全自 理。因此，减少NMOSD复发同时减少治疗方案带来的副作用是目前NMOSD 治疗的重中之重。
[0003]现有NMOSD的治疗根据疾病的阶段而有所不同。在复发急性期，初始 治疗包括大剂量静脉注射甲强龙和血浆置换。缓解期治疗包括硫唑嘌呤和 吗替麦考酚酯等免疫抑制剂以减少复发。但现有的糖皮质激素和免疫抑制 剂存在较为明显的副作用，如股骨头坏死、血糖升高、白细胞减少等，导 致患者使用依从性欠佳、疾病预后不佳。血浆置换虽能过滤致病抗体，但 无法抑制新的致病抗体的产生。
[0004]综上所述，现有技术存在的问题是：
[0005]1)现有NMOSD患者治疗方案未能靶向针对性治疗，缺乏对有效治疗 靶点的精确干预，仍有较高的复发率。
[0006]2)现有NMOSD患者治疗方案存在较为明显的副作用，导致患者不能 使用依从性欠佳，影响治疗效果。
[0007]因此，针对上述技术问题，本专利技术旨在提供重组人B淋巴细胞刺激因 子受体－抗体融合蛋白在NMOSD中的应用，以解决上述问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是为了解决上述问题，提供重组人B淋巴细胞刺激因子 受体－抗体融合蛋白在NMOSD中的应用，本专利技术将重组人B淋巴细胞刺激 因子受体－抗体融合蛋白应用于血浆置换过滤去致病抗体后的视神经脊髓 炎谱系疾病的治疗，具有能够中和阻断BLyS和APRIL的作用，从而抑制 自身免疫反应、延长NMOSD复发间隔，能够克服现有的视神经脊髓炎谱 系疾病的治疗缺乏有效靶点干预、高复发率、明显副作用的问题，同时增 加了重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白的疾病适应症。
[0009]为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：重组人B淋巴细胞刺激 因子受体－抗体融合蛋白在NMOSD中的应用，将所述的重组人B淋巴细胞 刺激因子受体－抗体融合蛋
白用于视神经脊髓炎谱系疾病的治疗。
[0010]进一步地，所述重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白用于 制备注射用的泰它西普药物。
[0011]进一步地，所述重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白通过 阻断B淋巴细胞的增生，实现抑制自身免疫疾病的作用。
[0012]作用机制：
[0013]B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BLyS)，也称作B 细胞活化因子(B.cell.activating factor，BAFF)，是促进B细胞成熟 分化、免疫类型转化等过程中重要的调控因子。B细胞自原始骨髓造血干 细胞开始，发育分化过程包括始祖B细胞、前体B细胞、过渡阶段B细 胞、成熟B细胞等，在机体内遇到外界抗原后活化成为效应B细胞，分泌 抗体，参与机体体液免疫。在这个过程中，B细胞分化的调控直接关系到 机体自身免疫的平衡状态。BLyS是TNF超家族成员，由285个氨基酸组 成，为II型跨膜蛋白，受体包括BCMA(B cell maturation antigen)、 BAFF—R(BAFF receptor，BR3)以及TACI(transmembrane activator andcalcium
‑
modulator and cyclophilin ligand interactor)。BLyS和另 一个TNF家族蛋白增殖诱导配体(a proliferation.inducing ligand， APRIL)同源性很强，其中BLyS的三个受体中的BCMA和TACI均可与两种 蛋白相结合。BLyS受体主要表达在大部分淋巴细胞表面，BLyS和受体结 合后，一方面促进B细胞自身的成熟和分化，也会调控B细胞转化分泌抗 体的类型，一方面还可通过自身抗原提呈作用，调节T细胞免疫应答。在 很多自身免疫患者体内可测得BLyS水平升高，如SLE和NMOSD中。因B 细胞在NMOSD发病机制中的作用逐渐得到了重视，故在有明确靶点的情况 下，其临床应用的推动仅仅是时间问题而己。针对B细胞异常增殖为治疗 靶点的治疗手段己逐步在NMOSD治疗中得到重视。但同时以BLyS和 APRIL为靶点的治疗方案尚缺乏在NMOSD中运用，本申请专利技术人检测了多 个NMOSD患者外周血清水平中BLyS和ARPIL表达水平的变化，发现两者 在患者病情急性期表达水平皆明显升高。而其中BLyS相比APRIL在整个 病程中都处于较高水平，而APRIL在病情进入缓解期后则逐渐降低，这提 示虽然APRIL与BLyS共受体，但BLyS在体内存在的时间和程度都较强， 与疾病的发生关联性更强(图1)。本申请专利技术人检测到的数据也与既往 文献中报道的一致。
[0014]本专利技术的重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白(泰它西 普)是通过生物工程人工融合TACI受体胞外段和人IgG FC片段的可溶性 蛋白，可特异性地结合BLyS和APRIL共同受体TACI，也是近年来新开发 的人工合成蛋白类免疫抑制剂。是针对B细胞和T细胞的新型靶向治疗药 物。其作用机制是试验药的TACI胞外可溶性部分能中和淋巴细胞发育成 熟的两个关键调节因子BLyS(B淋巴细胞刺激因子)和APRIL(增殖诱导配 体)，高效阻断BLyS和APRIL与其受体之间的相互作用，TACI受体位于 CD27+记忆B细胞和浆细胞，因此能有效阻断B淋巴细胞的增生和，具有 抑制自身免疫疾病的作用。本申请专利技术人通过体内实验证实，泰它西普可 显著降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠临床评分，减轻中枢神 经系统炎症浸润和髓鞘脱失，同时抑制EAE小鼠体内活化B细胞增生(图 2
‑
图4)。因其可同时抑制BLyS和APRIL的诱导增殖作用，目前己在系 统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病中证实有疗效。然而在NMOSD这一类 明确与B细胞异常增生有关系的自身免疫性疾病中却未见相关研究报道。 血浆置换已被证明对急性期NMOSD的治疗有效，它能过滤主要的
致病因 子，如AQP4抗体。可消除血液循环中已有的自身免疫抗体，随后再联用 泰它西普靶向药物，可抑制抗体产生，从而延长血浆置换治疗效果，治疗 并有效预防NMOSD复发。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白在NMOSD中的应用，其特征是：将所述的重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白用于视神经脊髓炎谱系疾病的治疗。2.如权利要求1所述的重组人B淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白在NMOSD中的应用，其特征是：所述重组人B淋巴细胞刺激...

【专利技术属性】
技术研发人员：管阳太，蔡昱，丁婕，蒋仙国，郝勇，张瑛，林岩，万文斌，高枚春，俞昊君，王泽，赵楠，杨红，周燕，裘慧颖，
申请(专利权)人：管阳太，
类型：发明
国别省市：