乌头类生物碱在制备治疗GSDMD相关疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体公开了乌头类生物碱在制备治疗GSDMD相关疾病药物中的应用。本发明专利技术通过研究发现新乌头碱（MC）、次乌头碱（HC）、苯甲酰次乌头原碱（BH）、苯甲酰新乌头原碱（BM）可以抑制尿酸钠晶体、脂多糖、尼日利亚菌素等不同激动剂诱导的细胞焦亡；在制备MSU诱导的痛风性关节炎、DSS诱导的溃疡性结肠炎、LPS诱导的脓毒症、高脂饮食诱导的动脉粥样硬化和D

【技术实现步骤摘要】
乌头类生物碱在制备治疗GSDMD相关疾病药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及乌头类生物碱在制备治疗GSDMD相关疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡类型，近年来受到越来越多的关注。当机体暴露于感染时，一旦识别出“危险信号”，先天免疫系统就会启动一种反应，可能引发细胞坏死、细胞凋亡或细胞焦亡，以杀死入侵的微生物。作为依赖于炎性体和半胱天冬酶的溶解性和炎症性死亡，细胞焦亡的特征在于质膜破裂、细胞肿胀和溶解，这是由Gasdermin(GSDM)蛋白家族介导的。最后，它导致促炎因子如IL
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1β和IL
‑
18的分泌，以及细胞内容物的释放。GSDMD在细胞焦亡中起关键作用。因此，细胞焦亡也被定义为GSDM介导的程序性坏死细胞死亡。焦亡通过释放炎性细胞因子和危险分子引发强烈的炎症。过度的细胞焦亡会导致各种炎症性疾病，尤其是与年龄相关的疾病，例如自身免疫、自身炎症、慢性炎症与代谢性疾病，其中包括痛风，肠炎，脓毒症，动脉粥样硬化，II型糖尿病，阿尔茨海默病(AD)。焦亡具有典型和非典型的途径。微生物感染后，经典途径对病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)作出反应，而非经典途径对革兰氏阴性菌的细胞内脂多糖(LPS)作出反应。细胞焦亡的最后一步需要通过经典途径中的Caspase1和Caspase4/5/11将GSDMD切割成N端和C端，切割后，GSDMD(GSDMD
‑
N)的N末端形成一个跨膜孔，可释放细胞因子，如IL
‑
1β和IL
‑
18并扰乱离子和水的调节，最终导致强烈的炎症和细胞死亡。由于GSDMD是细胞焦亡的效应物，因此抑制GSDMD是抑制炎症的一种有效的策略。
[0003]川乌、草乌、附子是临床常用中药，具有祛风除湿、温经止痛之功效，用于风寒湿痹、关节疼痛、心腹冷痛、寒疝作痛、麻醉止痛，药用历史悠久，药用价值高。乌头碱类药物的主要成分是生物碱，包括单酯型生物碱、双酯型生物碱、氨醇型生物碱和其他类型化合物。新乌头碱Mesaconitine(MC)、次乌头碱Hypoconitine(HC)、苯甲酰次乌头原碱Benzoylhypacoitine(BH)、苯甲酰新乌头原碱Benzoylmesaconine(BM)是乌头类生物碱主要成分。现代药理学研究表明，乌头类生物碱可以通过抑制NF
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κB、MAPk信号通路治疗类风湿性关节炎，此外乌头类生物碱对神经性疼痛、高血压等疾病也具有良好的治疗作用，可以抗心律失常的发生，为更好的治疗心血管类疾病提供选择。但目前关于乌头类生物碱对痛风、动脉粥样硬化等疾病研究报道很少，也没有文献报道乌头类生物碱可以通过抑制GSDMD通路对痛风，动脉粥样硬化，阿尔茨海默病等多种炎症性疾病起到保护作用。因此，乌头类生物碱作为治疗GSDMD介导的细胞焦亡相关疾病的潜在治疗药物，在现有技术中仍存在空白，具有良好的应用前景。

技术实现思路

[0004]针对上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种乌头类生物碱在制备治疗与GSDMD蛋白相关疾病的药物中的应用。
[0005]进一步，所述乌头类生物碱在药物中发挥作用是通过抑制GSDMD蛋白的活化来实现的；具体是通过抑制NLRP3炎症小体的生成和活化来改善炎症反应实现的。
[0006]进一步，所述乌头类生物碱选自新乌头碱(MC)、次乌头碱(HC)、苯甲酰次乌头原碱(BH)和苯甲酰新乌头原碱(BM)中至少一种。
[0007]进一步，所述与GSDMD蛋白相关疾病包括痛风性关节炎、溃疡性结肠炎、脓毒症、动脉粥样硬化和老年痴呆症等。
[0008]进一步，所述痛风性关节炎是由尿酸钠结晶(MSU)诱导致病的。
[0009]进一步，所述溃疡性结肠炎是由DSS诱导致病的。
[0010]进一步，所述脓毒症是由LPS诱导致病的。
[0011]进一步，所述动脉粥样硬化是由高脂饮食诱导致病的。
[0012]进一步，所述老年痴呆症是由D
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半乳糖和β
‑
淀粉样蛋白联合诱导致病的。
[0013]与现有技术相比，本专利技术具有的优点及有益效果如下：
[0014]1、乌头类生物碱对GSDMD具有很强的抑制作用，是良好的GSDMD活化抑制剂。
[0015]2、乌头类生物碱药理作用强，预示着良好的药用前景。
[0016]3、乌头类生物碱来源广泛，制备过程简单，制备成本低，具有很好的成药性。
附图说明
[0017]图1为乌头类生物碱对MSU、Nigericin刺激下BMDMs细胞GSDMD的影响图。
[0018](A和E：Caspase
‑
1活性检测，B和F：ELISA检测IL
‑
1β，C和G：ELISA检测NLRP3水平，D和H：ELISA检测GSDMD水平。数据以Means
±
SD表示，统计方法采用One
‑
way ANOVA和未配对学生t检验。与空白组相比，
###
P<0.001；与模型组相比，
***
P<0.001。)
[0019]图2为乌头类生物碱对MSU诱导的痛风性关节炎中NLRP3炎性小体的影响图。
[0020](A：足趾肿胀率，B
‑
D：ELISA检测IL
‑
1β、IL
‑
18和NLRP3水平。数据以Means
±
SD表示，统计方法采用One
‑
wayANOVA和未配对学生t检验。与空白组相比，
###
P<0.001；与模型组相比，
***
P<0.001。)
[0021]图3为乌头类生物碱对DSS诱导的结肠炎中NLRP3炎性小体的影响图。
[0022](A、B、D、E：ELISA检测组织和血清中IL
‑
1β和IL
‑
6水平，C和F：组织和血清中NLRP3水平。数据以Means
±
SD表示，统计方法采用One
‑
wayANOVA和未配对学生t检验。与空白组相比，
###
P<0.001；与模型组相比，
***
P<0.001。)
[0023]图4为乌头类生物碱对LPS诱导的脓毒症中NLRP3炎性小体的影响图。
[0024](A
‑
C：ELISA检测组织中IL
‑
1β、IL
‑
6和NLRP3水平，D
‑
F：组织中IL
‑
1β、IL
‑
6、NLRP3的mRNA水平。数据以Means
±
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.乌头类生物碱在制备治疗与GSDMD蛋白相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述乌头类生物碱选自新乌头碱、次乌头碱、苯甲酰次乌头原碱和苯甲酰新乌头原碱中至少一种；所述与GSDMD蛋白相关疾病为痛风性关节炎、溃疡性结肠炎、脓毒症、动脉粥样硬化和/或老年痴呆症。2.根据权利要求1所述的乌头类生物碱在制备治疗与GSDMD蛋白相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述痛风性关节炎是由尿酸钠结晶诱导致病的。3.根据权利要求1所述的乌头类生物碱在制备治疗与GSDMD蛋白相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述溃疡性结肠炎是...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈旅翼，刘鹏，张仲云，
申请(专利权)人：镇江兆煦济生生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：