葡糖神经酰胺合酶抑制剂制造技术

本申请涉及葡糖神经酰胺合酶(GCS)抑制剂，其可单独或与酶代替疗法联合用于治疗代谢病例如溶酶体贮积病、可用于治疗囊性病和可用于治疗癌症。于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
葡糖神经酰胺合酶抑制剂
[0001]本申请是申请日为2013年9月10日、申请号为201810581322.8、名称为“葡糖神经酰胺合酶抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本申请大体上涉及针对囊性病、癌症和代谢病的治疗领域。更具体地，本申请涉及葡糖神经酰胺合酶(glucosylceramide synthase,GCS)抑制剂，其可用于治疗疾病，所述疾病为例如包括溶酶体贮积病(lysosomal storage disease)在内的代谢病(单独或与酶代替疗法联合)、神经病、囊性病，或用于治疗癌症。

技术介绍

[0003]葡糖神经酰胺合酶(GCS)是在以葡糖神经酰胺为基础的鞘糖脂(GSL)的生物合成中催化初始糖基化步骤的关键酶，所述初始糖基化步骤即由UDP
‑
葡萄糖(UDP
‑
Glc)将葡萄糖转移至神经酰胺以形成葡糖神经酰胺的关键转移(参见图1)。GCS是位于高尔基体顺面膜囊/中间膜囊中的跨膜III型整合蛋白。据信鞘糖脂(GSL)是多种细胞膜事件的动力学所需要的，所述细胞膜事件包括细胞相互作用、信号传导和运输。已经显示GSL结构的合成(参见Yamashita等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999,96(16),9142
‑
9147)对于胚胎发育和一些组织的分化是必不可少的。神经酰胺在鞘脂代谢中发挥重要作用且已经显示GCS活性的下调对鞘脂模式具有显著影响，其中鞘糖脂的表达是减少的。鞘脂(SL)在生理学及病理学心血管状态中具有生物调节作用。具体地，鞘脂及其调节酶就在新生大鼠心脏中对慢性缺氧的适应性响应而言似乎发挥作用(参见El Alwanit等人,Prostaglandins&Other Lipid Mediators 2005,78(1
‑
4),249
‑
263)。
[0004]已经提出将GCS抑制剂用于治疗多种疾病(参见例如WO2005068426)。所述治疗包括治疗糖脂贮积病(例如泰
‑
萨克斯病、桑德霍夫病、GM2活化因子缺乏症、GM1神经节苷脂贮积病和法布里病)、与糖脂蓄积相关的疾病(例如戈谢病；美格鲁特(Zavesca)作为GCS抑制剂已经被批准用于治疗1型戈谢病患者，参见Treiber等人,Xenobiotica 2007,37(3),298
‑
314)、引起肾脏肥大或增生的疾病例如糖尿病性肾病、引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病、其中糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体引起的感染性疾病、其中葡糖神经酰胺的合成是必要或重要的感染性疾病、其中葡糖神经酰胺的合成是必要或重要的疾病、其中发生过度糖脂合成的疾病(例如动脉粥样硬化、多囊性肾病和肾脏肥大)、神经元障碍、神经元损伤、与巨噬细胞募集和活化相关的炎性疾病或障碍(例如类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘和脓毒症)及糖尿病和肥胖症(参见WO2006053043)。
[0005]具体地，已经显示GCS的过度表达参与多重抗药性且破坏由神经酰胺诱导的凋亡。例如，Turzanski等人,Experimental Hematology 2005,33(1),62
‑
72已经显示神经酰胺在急性骨髓性白血病(AML)细胞中诱导凋亡且P
‑
糖蛋白(p
‑
gp)促成对由神经酰胺诱导的凋亡的抗性，其中对神经酰胺
‑
葡糖神经酰胺途径的调节对TF
‑
1细胞中的该抗性具有显著贡献。因此，GCS抑制剂可通过在患病细胞中诱导凋亡来用于治疗增殖性障碍。

技术实现思路

[0006]本申请涉及由以下结构式表示的化合物或其药用盐或前药：
[0007][0008]其中
[0009]n为1、2或3；
[0010]m为0或1；
[0011]p为0或1；
[0012]t为0、1或2；
[0013]y为1或2；
[0014]z为0、1或2；
[0015]E为S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；
[0016]当m为1时，X1为CR1，或当m为0时，X1为N；
[0017]X2为O、
‑
NH、
‑
CH2‑
、SO2、NH
‑
SO2、CH(C1‑
C6)烷基或
‑
NR2；
[0018]X3为直接键、O、
‑
NH、
‑
CH2‑
、CO、
‑
CH(C1‑
C6)烷基、SO2NH、
‑
CO
‑
NH
‑
或
‑
NR3；
[0019]X4为直接键、CR4R5、CH2CR4R5或CH2‑
(C1‑
C6)烷基
‑
CR4R5；
[0020]X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基氧基、
‑
O
‑
(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烯基、(C1‑
C6)烯基氧基、
‑
R7‑
(C3‑
C
10
)环烷基、(C3‑
C
10
)环烷基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C6‑
C
12
)芳基、(C6‑
C
12
)芳基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C2‑
C9)杂芳基、(C2‑
C9)杂芳基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C2‑
C9)杂环烷基和(C2‑
C9)杂环烷基
‑
R7‑
，其中R7为直接键、O、S、SO2、CR4R5、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基氧基、
‑
O
‑
(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烯基、(C1‑
C6)烯基氧基；且进一步地，其中当X5被定义为
‑
R7‑
(C3‑
C
10
)环烷基、(C3‑
C
10
)环烷基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C6‑
C
12
)芳基、(C6‑
C
12
)芳基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C2‑
C9)杂芳基、(C2‑
C9)杂芳基
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物或其药用盐或前药在制备用于治疗被诊断患有溶酶体贮积病的受试者的药物中的用途，其中所述化合物由以下结构式表示：其中：n为1、2或3；m为0或1；p为0或1；t为0、1或2；y为1或2；z为0、1或2；E为S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；当m为1时，X1为CR1，或当m为0时，X1为N；X2为O、
‑
NH、
‑
CH2‑
、SO2、NH
‑
SO2、CH(C1‑
C6)烷基或
‑
NR2；X3为直接键、O、
‑
NH、
‑
CH2‑
、CO、
‑
CH(C1‑
C6)烷基、SO2NH、
‑
CO
‑
NH
‑
或
‑
NR3；X4为直接键、CR4R5、CH2CR4R5或CH2‑
(C1‑
C6)烷基
‑
CR4R5；X5为直接键、O、S、SO2、CR4R5、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基氧基、
‑
O
‑
(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烯基、(C1‑
C6)烯基氧基、
‑
R7‑
(C3‑
C
10
)环烷基、(C3‑
C
10
)环烷基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C6‑
C
12
)芳基、(C6‑
C
12
)芳基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C2‑
C9)杂芳基、(C2‑
C9)杂芳基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C2‑
C9)杂环烷基和(C2‑
C9)杂环烷基
‑
R7‑
，其中R7为直接键、O、S、SO2、CR4R5、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基氧基、
‑
O
‑
(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烯基、(C1‑
C6)烯基氧基；且进一步地，其中当X5被定义为
‑
R7‑
(C3‑
C
10
)环烷基、(C3‑
C
10
)环烷基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C6‑
C
12
)芳基、(C6‑
C
12
)芳基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C2‑
C9)杂芳基、(C2‑
C9)杂芳基
‑
R7‑
、
‑
R7‑
(C2‑
C9)杂环烷基和(C2‑
C9)杂环烷基
‑
R7‑
时，其中所述(C3‑
C
10
)环烷基、(C6‑
C
12
)芳基、(C2‑
C9)杂芳基、(C2‑
C9)杂环烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烯基、氨基、(C1‑
C6)烷基氨基、(C1‑
C6)二烷基氨基、(C1‑
C6)烷氧基、O(C3‑
C6环烷基)、(C3‑
C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、(C1‑
C6)烷基氧基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C2‑
C9)杂环烷基、R8R9N
‑
CO
‑
，其中R8和R9各自独立选自氢和(C1‑
C6)烷基，或R8和R9可与它们所连接的氮一起形成(C2‑
C9)杂环烷基或任选被1
‑
3个卤素取代的(C2‑
C9)杂环烷基，任选被一个或两个选自(C1‑
C6)烷氧基和(C3‑
C
10
)环烷基的基团取代的(C1‑
C6)烷基磺酰基；(C1‑
C6)烷基，其被1
‑
4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷氧基、(C2‑
C9)杂环烷基、任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C2‑
C9)杂芳基或任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C3‑
C
10
)环烷氧基；和(C1‑
C6)烷基氧基，其被1
‑
4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1‑
C6)烷氧基、
(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷氧基、(C2‑
C9)杂环烷基、任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C2‑
C9)杂芳基或任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C3‑
C
10
)环烷氧基；R为(C6‑
C
12
)芳基、(C2‑
C9)杂芳基、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C9)杂芳基(C1‑
C6)烷基；R1为H、CN、(C1‑
C6)烷基羰基或(C1‑
C6)烷基；R2和R3各自独立为
‑
H、(C1‑
C6)烷基，所述(C1‑
C6)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1‑
C6)烷基、(C6‑
C
12
)芳基、(C2‑
C9)杂芳基、(C1‑
C6)烷基(C6‑
C
12
)芳基、卤代(C6‑
C
12
)芳基和卤代(C2‑
C9)杂芳基，或任选地，当X2为
‑
NR2且X3为
‑
NR3时，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起形成非芳族杂环，所述非芳族杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1‑
C6)烷基、(C6‑
C
12
)芳基、(C2‑
C9)杂芳基、(C1‑
C6)烷基(C6‑
C
12
)芳基、卤代(C6‑
C
12
)芳基和卤代(C2‑
C9)杂芳基；R4和R5独立选自H、(C1‑
C6)烷基，或R4和R5与它们所连接的碳一起形成螺(C3‑
C
10
)环烷基环或螺(C3‑
C
10
)环烷氧基环；R6为
‑
H、卤素、
‑
CN、(C6‑
C
12
)芳基、(C6‑
C
12
)芳基氧基、(C1‑
C6)烷基氧基、任选被1
‑
4个卤素或(C1‑
C6)烷基取代的(C1‑
C6)烷基；A1为(C2‑
C6)炔基、(C3‑
C
10
)环烷基、(C6‑
C
12
)芳基、(C2‑
C9)杂芳基、(C2‑
C9)杂环烷基或苯并(C2‑
C9)杂环烷基，其中A1任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被1
‑
3个卤素取代的(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烯基、氨基、(C1‑
C6)烷基氨基、(C1‑
C6)二烷基氨基、(C1‑
C6)烷氧基、硝基、CN、
‑
OH、任选被1
‑
3个卤素取代的(C1‑
C6)烷基氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基和(C1‑
C6)烷基羰基；A2为H、(C3‑
C
10
)环烷基、(C6‑
C
12
)芳基、(C2‑
C9)杂芳基、(C2‑
C9)杂环烷基或苯并(C2‑
C9)杂环烷基，其中A2任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烯基、氨基、(C1‑
C6)烷基氨基、(C1‑
C6)二烷基氨基、(C1‑
C6)烷氧基、O(C3‑
C6环烷基)、(C3‑
C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、(C1‑
C6)烷基氧基、(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C2‑
C9)杂环烷基、R8R9N
‑
CO
‑
，其中R8和R9各自独立选自氢和(C1‑
C6)烷基，或R8和R9可与它们所连接的氮一起形成(C2‑
C9)杂环烷基或任选被1
‑
3个卤素取代的(C2‑
C9)杂环烷基，任选被一个或两个选自(C1‑
C6)烷氧基和(C3‑
C
10
)环烷基的基团取代的(C1‑
C6)烷基磺酰基；(C1‑
C6)烷基，其被1
‑
4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷氧基、(C2‑
C9)杂环烷基、任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C2‑
C9)杂芳基或任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C3‑
C
10
)环烷氧基；和(C1‑
C6)烷基氧基，其被1
‑
4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷氧基、(C2‑
C9)杂环烷基、任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C2‑
C9)杂芳基或任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C3‑
C
10
)环烷氧基；条件是n+t+y+z的和不大于6；条件是当p为0时，X2为NH
‑
SO2且X3为NH；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为NH、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基、卤代苯基或异丙基苯基；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为O、E为O、X3为NH、A1为(C6‑
C
12
)芳基且X5为直接键、A2为H且R4为H时，R5不为环己基；
条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X2为NH、E为O、X3为CH2、R4和R5都为氢、A2为H且X5为直接键时，A1不为未取代的苯基；条件是当X3为O、
‑
NH、
‑
CH2‑
、CO、
‑
CH(C1‑
C6)烷基、SO2NH、
‑
CO
‑
NH
‑
或
‑
NR3且X4为CR4R5、CH2CR4R5或CH2‑
(C1‑
C6)烷基
‑
CR4R5时，A2必须为(C3‑
C
10
)环烷基、(C6‑
C
12
)芳基、(C2‑
C9)杂芳基、(C2‑
C9)杂环烷基或苯并(C2‑
C9)杂环烷基，其取代有一个或多个选自以下的取代基：(C2‑
C9)杂环烷基、R8R9N
‑
CO
‑
，其中R8和R9各自独立选自氢和(C1‑
C6)烷基，或R8和R9可与它们所连接的氮一起形成(C2‑
C9)杂环烷基或任选被1
‑
3个卤素取代的(C2‑
C9)杂环烷基，任选被一个或两个选自(C1‑
C6)烷氧基和(C3‑
C
10
)环烷基的基团取代的(C1‑
C6)烷基磺酰基；(C1‑
C6)烷基，其被1
‑
4个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷氧基、(C2‑
C9)杂环烷基、任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C2‑
C9)杂芳基或任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C3‑
C
10
)环烷氧基；或(C1‑
C6)烷基氧基，其被1
‑
4个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷氧基、(C2‑
C9)杂环烷基、任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(C2‑
C9)杂芳基或任选被(C1‑
C6)烷氧基取代的(...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：建新公司，
类型：发明
国别省市：