一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术提供一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物及其合成方法和应用，该类化合物的结构式如通式Ⅰ所示，合成路线是以大黄酸、吡啶烷醇/胺以及含不同取代的溴苄类化合物为原料，通过两步化学反应合成。通过对常见革兰氏阳性菌如耐药性金黄色葡萄球菌以及革兰氏阴性菌如耐药型铜绿假单胞菌、耐药型鲍曼不动杆菌和大肠杆菌进行抗菌活性测试，经初步生物活性测试表明该类化合物有优异的抗耐药菌活性，对HepG2、HEK293和A549细胞的体外细胞毒性实验表明，本发明专利技术合成的大黄酸类衍生物具有较高的安全性，此外，本发明专利技术所合成的化合物显著改善了溶解性。因此，在制备临床抗感染治疗药物方面具有很好的应用前景。临床抗感染治疗药物方面具有很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物及其合成方法和应用。

技术介绍

[0002]抗生素的过度使用导致耐药细菌和耐药基因的快速进化，滥用抗生素已导致出现抗生素耐药菌株的危机，多重耐药细菌成为一个日益严重的公共卫生问题，给人类健康造成持续不断的威胁。因此，迫切需要开发具有新型作用机制、生物利用度良好且抗菌谱广的新型抗菌药物。
[0003]随着大量耐药性病原菌的出现，研究天然产物作为抗菌药物一时成为热点，而大黄酸作为植物抗生素，除了对革兰氏阴性菌如：大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等具有明显抑制作用外，还对革兰氏阳性菌如：金黄葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等也具有较强的抑制作用。经研究发现，大黄酸的抗菌机制主要为：(1)可以抑制细胞进行能量代谢时线粒体呼吸链电子的传递；(2) 能够抑制NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和琥珀酸脱氢酶等的生物活性，从而抑制细胞内能量的传递，达到抑菌的目的；(3)大黄酸还可以通过影响叶酸的合成，从而影响DNA的复制，导致蛋白质合成受阻，最后影响细菌的增长； (4)大黄酸类化合物还能通过抑制细胞内呼吸酶的活性，从而影响细胞的能量代谢，从而抑制细菌的生长。因此，大黄酸一度成为研究的热点。
[0004]大黄酸虽具有广泛的药理活性，但其水溶性差、生物利用度低成为影响其临床广泛应用的主要因素。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物及其药学上可接受的盐；
[0006]本专利技术的另一个目的是提供上述大黄酸吡啶季铵盐类化合物的合成方法；
[0007]本专利技术的再一个目的是提供上述大黄酸吡啶季铵盐类化合物在治疗感染性疾病，特别是耐药菌引起的感染性疾病中的用途。
[0008]本专利技术所述大黄酸吡啶季铵盐类化合物的结构式如通式Ⅰ所示：
[0009][0010]其中，X为O或者NH。R为氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基，术语“卤素”表示氟、氯或溴。
[0011]本专利技术代表性化合物结构式如下所示：
[0012][0013][0014]所述的药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
[0015]所述的具有抗耐药菌活性的大黄酸吡啶季铵盐类化合物的合成方法，包含如下步骤：
[0016][0017]其中，X为O或者NH。R为氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。术语“卤素”表示氟、氯或溴。
[0018]为了实现上述合成路线，本专利技术的合成步骤如下：
[0019](1)将一定量大黄酸、EDCI(1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐)、 HOBT(1
‑
羟基苯并三唑)和适量DIPEA(N，N
‑
二异丙基乙胺)置于反应器中，溶于有机溶剂，室温下活化0.5～1.5小时，后将吡啶烷胺或吡啶烷醇溶于有机溶剂，加入到反应液中，室温下反应6～15小时。反应过程用TLC监测追踪反应终点，反应结束，减压浓缩除去有机溶剂，向所得固体加入饱和氯化钠水溶液，后用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到中间体，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20∶1。
[0020](2)将上述得到的中间体和一定量不同取代的溴苄溶于有机溶剂，室温下反应6～15小时，反应过程用TLC监测追踪反应终点。反应结束后，减压浓缩除去有机溶剂，柱层析分离得到通式Ⅰ所示产物，洗脱剂比例二氯甲烷∶甲醇＝10∶1。
[0021]上述步骤(1)中的有机溶剂优选为二氯甲烷。
[0022]上述步骤(1)中的活化时间优选为1小时。
[0023]上述步骤(1)中的大黄酸与吡啶烷胺或吡啶烷醇摩尔比优选为1∶1.2。
[0024]上述步骤(1)中的反应时间优选为12小时。
[0025]上述步骤(2)中的有机溶剂优选为乙腈。
[0026]上述步骤(2)中的中间体与溴苄摩尔比优选为1∶4。
[0027]上述步骤(2)中的反应时间优选为12小时。
[0028]本专利技术提供制备抗菌产品中的应用，可将其与可药用的赋形剂、稀释剂等混合，制成口服给药的片剂、注射剂、脂质体纳米粒、控释剂等。
[0029]与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：
[0030]本专利技术通过对大黄酸C3位的羧酸部分进行改造，获得一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物，通过对常见革兰氏阳性菌如耐药性金黄色葡萄球菌以及革兰氏阴性菌如耐药型铜绿假单胞菌、耐药型鲍曼不动杆菌和大肠杆菌进行抗菌活性测试，经初步生物活性测试表明该类化合物有优异的抗耐药菌活性，体外细胞毒性实验表明本专利技术合成的衍生物具有较高的安全性，细胞毒性明显低于大黄酸；此外，溶解性有了显著的改善。因此可用于防治经多药耐药菌感染引起的感染性疾病，在制备抗感染治疗药物方面具有很好的开发价值。
[0031]本专利技术大黄酸吡啶季铵盐类化合物的合成方法安全性高、反应条件温和、产率较高，适合工业化生产。
附图说明
[0032]图1为化合物2在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
[0033]图2为化合物2在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
[0034]图3为化合物2对MRSA
‑
171的体外抑制活性测定结果；
[0035]图4为化合物2对MDR
‑
PA
‑
126的体外抑制活性测定结果；
[0036]图5为化合物2对E.coil的体外抑制活性测定结果；
[0037]图6为不同浓度大黄酸对HepG2、HEK293和A549细胞处理的细胞存活率测定结果；
[0038]图7为不同浓度化合物2对HepG2、HEK293和A549细胞处理的细胞存活率测定结果。
具体实施方式
[0039]为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术进行描述，这些描述只是进一步解释本专利技术的特征和优点，并非用于限制本专利技术的权利要求。
[0040]实施例1
[0041]中间体Ⅰ的制备：3
‑
(吡啶
‑4‑
基)丙基4,5
‑
二羟基
‑
9,10
‑
二氧代
‑
9,10
‑
二氢蒽
ꢀ‑2‑
羧酸酯
[0042][0043]将284.22mg(1mmol)大黄酸、230.04mg(1.2mmol)EDCI、163.36 mg(1.2mmol)HOBT和0.17mL(2mmol)DIPEA置本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物，其特征在于，其为通式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为O或者NH，R为氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。2.根据权利要求1所述的大黄酸吡啶季铵盐类化合物，其特征在于，其为如下所示化合物中的一种：
3.根据权利要求1所述的大黄酸吡啶季铵盐类化合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为式Ⅰ所示的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。4.权利要求1
‑
3任一项所述的大黄酸吡啶季铵盐类化合物的合成方法，其特征在于，包括：(1)将大黄酸、EDCI、HOBT和DIPEA溶于有机溶剂，室温下活化0.5～1.5小时，后加入吡
啶烷胺或吡啶烷醇，室温下反应6～15小时，反应结束后，减压浓缩除去有机溶剂，向所得固体加入饱和氯化钠水溶液，后用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兰胜，和智坤，樊丹敏，乔乖萍，刘孙典，
申请(专利权)人：丽江师范高等专科学校，
类型：发明
国别省市：