一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途，具体地，所述衍生物具有式I所示结构，其可作为病毒(尤其是COVID

【技术实现步骤摘要】
一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地涉及一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途。

技术介绍

[0002]病毒引起的各类流行病对人及动物产生了严重的危害。近年来，SARS病毒引起的非典型性肺炎，MERS病毒引起的中东呼吸综合征以及H1N1病毒引起的禽流感严重危害了人类的生命健康。2020年初发现并持续至今的COVID
‑
19病毒更是引起了全球性的新冠肺炎大爆发。因此，开发具有抗病毒活性的药物迫在眉睫。
[0003]山荷叶素是一种木脂体类化合物，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理活性，最近研究显示，山荷叶素及其衍生物能有效抑制病毒增殖。2005年，有文献报道了一系列内酰胺类山荷叶素衍生物，该类衍生物对乙肝病毒、单纯疱疹病毒等均具有良好的抑制活性。2017年，Zhang等人报道了一个连接D
‑
异鼠李糖的山荷叶素糖苷(Patentiflorin A)，发现该化合物对多种HIV病毒的半数一直浓度均小于50nM；2019年，Alicia等人对该化合物的研究显示，Patentiflorin A在体外和体内都显示出强力的寨卡病毒抑制活性，进一步研究显示，该化合物能有效抑制溶酶体和核内体酸化，阻止寨卡病毒进入细胞。综上所述，山荷叶素及其衍生物能作为病毒抑制剂用于感染性疾病的治疗。山荷叶素结构和碳原子编号如下：
[0004][0005]目前，针对病毒，如2019
‑
nCoV冠状病毒导致的严重肺炎疾病尚无特效的疫苗和抗病毒药物。这些感染性疾病严重影响了人们的生命健康，研发效果好的小分子抗病毒药物迫在眉睫。

技术实现思路

[0006]本专利技术目的是提供一种新型的山荷叶素衍生物，并对衍生物的病毒抑制活性进行了测试，结果显示，这类衍生物具有广谱的抗病毒活性，其中，多数衍生物具有较好的病毒抑制活性。
[0007]本专利技术的第一方面，提供一种式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，
[0008][0009]式中，
[0010]表示单键或双键；
[0011]R选自：卤素、氘、氰基、C1
‑
C6烷基、卤代C1
‑
C6烷基、氘C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷基羰基、
[0012]Y选自：NR'、O、S；其中，R'选自：H、C1
‑
C6烷基；
[0013]Z选自：O、S、氘、卤素；
[0014]R1和R2各自独立地选自：氢、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C3
‑
C6环烷基、取代或未取代的3
‑
6元杂环基、取代或未取代的C2
‑
C6烯基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、
‑
C(＝O)
‑
R7、
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R7、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
m
‑
O
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C(＝O)
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R7、
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(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R7、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R7、
‑
C(＝O)O
‑
R8、
‑
(CH2)
m
‑
SO2NR9R
10
；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；其中，(CH2)
m
中的H可任选地被Ra取代；
[0015]R7和R8各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、3
‑
6元杂环基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、
‑
(CH2)C6‑
C
14
芳基、
‑
(CH2)
‑
(5
‑
14元杂芳基)；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
[0016]R9和R
10
各自独立地选自：氢、C1
‑
C6烷基、卤代C1
‑
C6烷基、氘C1
‑
C6烷基；
[0017]R'1和R'2各自独立地选自：氢、卤素、OH、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C3
‑
C6环烷基、取代或未取代的3
‑
6元杂环基、取代或未取代的C2
‑
C6烯基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
[0018]R3和R4各自独立地选自：氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3
‑
C6环烷基、取代或未取代的3
‑
6元杂环基、取代或未取代的C2
‑
C6烯基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、取代或未取代的C6
‑
C10芳基、酰胺基、
‑
COORa、
‑
NHC(＝NH)NH2、
‑
NHC(S)NH2、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基；
[0019]或者R3与R4连接于相邻的两个碳原子，并且与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3
‑
C6环烷基、取代或未取代的3
‑
6元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
[0020]R5和R6各自独立地选自：氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3
‑
C6环烷基、取代或未取代的3
‑
6元杂环基、取代或未取代的C2
‑
C6烯基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、取代或未取代的C6
‑
C10芳基、酰胺基、
‑
COORa、
‑
NHC(＝NH)NH2、
‑
NHC(S)NH2、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基；
[0021]或者R5与R6连接于相邻的两个碳原子，并且与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，式中，表示单键或双键；R选自：卤素、氘、氰基、C1
‑
C6烷基、卤代C1
‑
C6烷基、氘C1
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C6烷基、C1
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C6烷基羰基、Y选自：NR'、O、S；其中，R'选自：H、C1
‑
C6烷基；Z选自：O、S、氘、卤素；R1和R2各自独立地选自：氢、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C3
‑
C6环烷基、取代或未取代的3
‑
6元杂环基、取代或未取代的C2
‑
C6烯基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、
‑
C(＝O)
‑
R7、
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R7、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
C(＝O)
‑
R7、
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R7、
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R7、
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C(＝O)O
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R8、
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(CH2)
m
‑
SO2NR9R
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；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；其中，(CH2)
m
中的H可任选地被Ra取代；R7和R8各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1
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C6烷基、C3
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C6环烷基、3
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6元杂环基、C2
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C6烯基、C2
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C6炔基、
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(CH2)C6‑
C
14
芳基、
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(CH2)
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(5
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14元杂芳基)；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；R9和R
10
各自独立地选自：氢、C1
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C6烷基、卤代C1
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C6烷基、氘C1
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C6烷基；R'1和R'2各自独立地选自：氢、卤素、OH、取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的C3
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C6环烷基、取代或未取代的3
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6元杂环基、取代或未取代的C2
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C6烯基、取代或未取代的C2
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C6炔基、取代或未取代的C1
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C6烷氧基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；R3和R4各自独立地选自：氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的C1
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C6烷氧基、取代或未取代的C3
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C6环烷基、取代或未取代的3
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6元杂环基、取代或未取代的C2
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C6烯基、取代或未取代的C2
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C6炔基、取代或未取代的C6
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C10芳基、酰胺基、
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COORa、
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NHC(＝NH)NH2、
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NHC(S)NH2、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基；或者R3与R4连接于相邻的两个碳原子，并且与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3
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C6环烷基、取代或未取代的3
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6元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；R5和R6各自独立地选自：氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的C1
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C6烷氧基、取代或未取代的C3
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C6环烷基、取代或未取代的3
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6元杂环基、取代或未
取代的C2
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C6烯基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、取代或未取代的C6
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C10芳基、酰胺基、
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COORa、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：丁春勇，李阳，曾若晴，张翱，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：