本发明专利技术涉及一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用。所述白藜芦醇衍生物为SS
【技术实现步骤摘要】
一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用
[0001]本专利技术涉及一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学合成与医药应用
技术介绍
[0002]沙门菌病是指由各种类型沙门菌所引起的对人类、家畜以及野生禽兽不同形式疾病的总称。临床上沙门菌感染较难控制，治疗效果非常不理想，严重威胁公共健康和食品安全。目前，抗生素被广泛用于治疗沙门菌感染，但长期使用抗生素不可避免地会导致细菌产生耐药性。由于抗生素耐药性的增强，使细菌感染的治疗和预防变得十分困难，所以迫切需要一种新的抗感染疗法。
[0003]抗毒力策略是解决抗生素耐药性问题最有希望的解决方案之一。细菌Ⅲ型分泌系统(T3SS)是一种类似注射器样的复杂的毒力蛋白分泌装置，可以将毒力蛋白转运到真核宿主细胞中以诱导感染，进而促进细菌对宿主细胞的粘附和入侵，在革兰阴性致病菌中存在广泛性和结构保守性特征，在几乎所有的感染阶段都是必需的。因此，T3SS在革兰阴性细菌感染中起着至关重要的作用。病原菌，尤其是革兰阴性致病菌，依赖毒力蛋白感染宿主，从而产生致病作用。抗毒力药物的作用靶标是病原菌的毒力系统，而非杀死或抑制病原菌的生长。因此，开发新的抗耐药菌和新型抗毒力药物，是当前抗致病菌感染药物研究的前沿。
[0004]T3SS装置结构和作用机制的复杂性决定了T3SS抑制剂作用靶点的多样性。近年来，利用各种不同的筛选系统，已报导了多种类型的合成或天然来源的T3SS抑制剂(中国抗生素杂志，2018,43(4):387
‑
392)；其作用机制也呈现多样化，包括抑制针尖复合体及转位子组装、抑制针状结构组装、抑制分子伴侣活性、抑制基体组装、抑制ATP酶活性、抑制效应蛋白在宿主细胞中发挥作用以及抑制病原菌与宿主细胞粘附等(Environmental Science and Pollution Research,2021,28:34154
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34166)。
[0005]白藜芦醇(resveratrol)是广泛存在于植物体内的一种多酚类抗毒素(phytoalexin)。近年来的研究发现白藜芦醇具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗心血管疾病、抗氧化、延缓衰老、抗菌、抗病毒，调节肠道菌群等。研究表明，白藜芦醇二聚体对Pseudomonas syringae pv.tomato DC3000、白藜芦醇四聚体对Yersinia pseudotuberculosis和Pseudomonas aeruginosa的T3SS毒力蛋白分泌具有抑制作用，但白藜芦醇单体没有活性(Plos one,20138(12):e81969；Pest Manag.Sci.2020；76:2294
–
2303)。
技术实现思路
[0006]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种白藜芦醇衍生物，其化学结构式如式(I)、式(II)或式(III)所示：
[0009][0010]上述白藜芦醇衍生物的制备方法，包括步骤如下：
[0011](1)将3,5
‑
二甲氧基溴苄和亚磷酸三乙酯混合均匀，在130～150℃反应2～4h，得到中间体1；
[0012](2)将中间体1在0～4℃下溶解于N,N
‑
二甲基甲酰胺，再依次加入甲醇钠和2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛，然后在20～30℃下经Horner
–
Wadsworth
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Emmons反应10～15h，得到中间体2；
[0013](3)在惰性气体保护下，将中间体2、联硼酸频那醇酯、PdCl2(dppf)CH2Cl2和无水醋酸钾分散在无水二甲基亚砜中，在70～90℃下经Miyarua反应4～6h，得到中间体3；
[0014](4)在惰性气体保护下，将中间体3、碳酸铯和PdCl2(dppf)CH2Cl2分散在1,4
‑
二氧六环中，再分别加入4
‑
溴吡唑
‑1‑
羧酸叔丁酯、5
‑
溴
‑
1H
‑
吲哚和6
‑
溴苯并[d]噁唑，在80～100℃下经Suzuki反应4～6h，分别得到中间体a6b、a13和a14；
[0015](5)将中间体a6b溶解于甲醇中，在110～130℃下回流10～15h，得到中间体a6；
[0016](6)在惰性气体保护下，将三氯化铝和二异丙基胺分散于甲苯中，在100～120℃下回流20～40min，再分别加入中间体a6、a13或a14，在100～120℃下经脱甲基反应3～5h，得到如式(I)～(III)所示的白藜芦醇衍生物SS
‑
A6、SS
‑
A13和SS
‑
A14。
[0017]根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述3,5
‑
二甲氧基溴苄和亚磷酸三乙酯的摩尔比为(1～1.2)：3。
[0018]根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述中间体1和N,N
‑
二甲基甲酰胺的摩尔体积比为(1～1.5)：1，单位为：mmol/mL。
[0019]根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述中间体1和甲醇钠的摩尔比为(1～1.2)：2；所述中间体1和2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛的摩尔比为(1～1.2)：1。
[0020]根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述中间体2和二甲基亚砜的质量体积比为(1～1.2)：5，单位为：g/mL。
[0021]根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述中间体2和联硼酸频那醇酯的摩尔比为(1.5～2.5)：3；所述中间体2和PdCl2(dppf)CH2Cl2的摩尔比为(15～25)：1；所述中间体2和无水醋酸钾的摩尔比为(1.5～2.5)：5。
[0022]根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述无水醋酸钾在投料前于115～125℃下烘干2h。
[0023]根据本专利技术优选的，步骤(4)中，所述中间体3和1,4
‑
二氧六环的质量体积比为(1～1.2)：40，单位为：g/mL。
[0024]根据本专利技术优选的，步骤(4)中，所述中间体3和碳酸铯的摩尔比为(1.5～2.5)：5；所述中间体3和PdCl2(dppf)CH2Cl2的摩尔比为(15～25)：1。
[0025]根据本专利技术优选的，步骤(4)中，所述中间体3和4
‑
溴吡唑
‑1‑
羧酸叔丁酯的质量比为(1.2～1.5)：1；所述中间体3和5
‑
溴
‑
1H
‑
吲哚的质量比为(1.5～1.7)：1；所述中间体3和6
‑
溴苯并[d]噁唑的质量比为(1.5～1.7)：1。
[0026]根据本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种白藜芦醇衍生物，其特征在于，其化学结构式如式(I)、式(II)或式(III)所示：2.权利要求1所述的白藜芦醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：(1)将3,5
‑
二甲氧基溴苄和亚磷酸三乙酯混合均匀，在130～150℃反应2～4h，得到中间体1；(2)将中间体1在0～4℃下溶解于N,N
‑
二甲基甲酰胺，再依次加入甲醇钠和2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛，然后在20～30℃下经Horner
–
Wadsworth
–
Emmons反应10～15h，得到中间体2；(3)在惰性气体保护下，将中间体2、联硼酸频那醇酯、PdCl2(dppf)CH2Cl2和无水醋酸钾分散在无水二甲基亚砜中，在70～90℃下经Miyarua反应4～6h，得到中间体3；(4)在惰性气体保护下，将中间体3、碳酸铯和PdCl2(dppf)CH2Cl2分散在1,4
‑
二氧六环中，再分别加入4
‑
溴吡唑
‑1‑
羧酸叔丁酯、5
‑
溴
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1H
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吲哚和6
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溴苯并[d]噁唑，在80～100℃下经Suzuki反应4～6h，分别得到中间体a6b、a13和a14；(5)将中间体a6b溶解于甲醇中，在110～130℃下回流10～15h，得到中间体a6；(6)在惰性气体保护下，将三氯化铝和二异丙基胺分散于甲苯中，在100～120℃下回流20～40min，再分别加入中间体a6、a13或a14，在100～120℃下经脱甲基反应3～5h，得到如式(I)～(III)所示的白藜芦醇衍生物SS
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A6、SS
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A13和SS
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A14。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3,5
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二甲氧基溴苄和亚磷酸三乙酯的摩尔比为(1～1.2)：3。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体1和N,N
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【专利技术属性】
技术研发人员：沈月毛，鲁春华，徐广森，宋禹良，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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