达沙布韦作为E3连接酶新型配体构建PROTAC的应用制造技术

本发明专利技术公开了达沙布韦（Dasabuvir）作为E3连接酶新型配体构建PROTAC在制备预防和/或治疗免疫疾病和癌症药物中的应用。达沙布韦（Dasabuvir）分子及其可能衍生物/结构类似物可结合E3连接酶，基于其构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）可使靶蛋白泛素化，通过泛素

【技术实现步骤摘要】
达沙布韦作为E3连接酶新型配体构建PROTAC的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及达沙布韦（Dasabuvir）及其可能的衍生物/结构类似物作为E3连接酶新型配体构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）在制备预防和/或治疗免疫疾病和癌症药物中的应用。

技术介绍

[0002]蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeric molecule, PROTAC)作为一类新的药物可降解多种与人类疾病相关的蛋白质，具有高效能，高选择性，以及靶向“不可成药”蛋白等优势。PROTAC技术可用于靶向多种癌症靶点，包括对抗实体瘤和恶性血癌的不同靶点，且以靶向依赖的方式显示出对某些肿瘤细胞的高效杀伤力，例如靶向BRD4、BTK、BCR
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ABL和CDK
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6等靶点的PROTACs已经显示了治疗白血病的潜能；而靶向AR、ER、FAK、P38的ROTACs正在被开发用于治疗多种不同的实体瘤；靶向BCL
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XL和ALK 的PROTACs还显示出了广谱的抗肿瘤活性，在体外和异种移植模型中均能有效杀伤白血病和实体瘤细胞。
[0003]科学家在人类基因组中发现了600多个E3连接酶，包括CRBN、VHL、MDM2、IAPs、DCAF15、DCAF16、RNF4和RNF114 等。文献报道的应用到PROTAC中的E3连接酶主要有CRBN、VHL、cIAP和MDM2，而效果较好、使用频次最高的E3连接酶主要是CRBN和VHL两种。2010年，Handa及其同事的研究发现E3连接酶Cereblon(CRBN)为沙利度胺(thalidomide)的主要蛋白质靶点；Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，这表明它在生理学中的重要性。
[0004]目前，常用的CRBN E3连接酶的配体为结构高度相似的沙利度胺(thalidomide)、来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide），而沙利度胺是一种致畸药物“反应停”，妊娠女性服用后可能导致胎儿出生缺陷，甚至死亡，具有较大的毒副作用。达沙布韦(Dasabuvir)（在我国上市的商品名为“易奇瑞”）属于非核苷类聚合酶抑制剂，具有抑制丙肝病毒NS5B聚合酶的作用，主要用来抑制丙肝病毒RNA的复制。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种小分子化合物达沙布韦（Dasabuvir）及其可能的衍生物/结构类似物作为E3连接酶CRBN新型配体构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）在预防、治疗免疫疾病和/或制备癌症药物中的应用。
[0006]本专利技术的目的通过如下技术方案实现：达沙布韦（Dasabuvir）分子及其可能的衍生物/结构类似物作为E3连接酶CRBN新型配体构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）在制备预防和/或治疗免疫疾病和癌症药物中的应用，所述达沙布韦分子如式I：
进一步地，所述构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），可降解蛋白包括但不限于癌症相关突变蛋白BCR
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ABL或 FLT3
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ITD或RAS等。BCR
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ABL是一种融合癌蛋白, 具有高度酪氨酸激酶活性，细胞过度增殖而使细胞调控发生紊乱，进而致癌; ITD（内部串联重复）突变是受体酪氨酸激酶FLT3最常见的一类突变，导致自身抑制功能丧失，酪氨酸激酶活性增加，使得下游信号通路（RAS/MAPK、PI3K/AKT等）持续激活，导致细胞增殖失调，促进AML疾病；ras癌基因与人类肿瘤的发生发展密切相关，其突变可导致膀胱癌、乳腺症、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、及造血系统肿瘤等多种癌症。
[0007]进一步地，所述构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），靶向细胞蛋白免疫检查点包括但不限于PD
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L1或PD
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1或CD47等。
[0008]PD
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L1全称为细胞程序性死亡
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配体1，也叫做表面抗原分化素274，是人体内的一种蛋白质，有CD274基因编码。这是一种Ⅰ型跨膜蛋白，在体内与T细胞等免疫细胞表面表达的程序性死亡受体
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1（PD
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1）结合，传导免疫抑制的信号，降低淋巴结内CD8+T细胞的增生和活化，进而使得癌细胞得以免疫逃逸；CD47被广泛认为是一种“不要吃我”的信号，它有助于在生理条件下维持非恶性细胞的免疫耐受性，与信号调节蛋白α（SIRPα）结合的CD47启动抑制性信号通路，导致恶性细胞逃避巨噬细胞的吞噬作用。抑制癌细胞中CD47信号的疗法可能会促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长。综上，降解或抑制这些免疫检查点蛋白，可为抗肿瘤治疗提供了可行的免疫靶点抑制。
[0009]本专利技术提供一种药物组合物，包含上述所述构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和药学上可接受的辅料。
[0010]本专利技术所述免疫疾病为红斑狼疮、炎症性肠病、血管球性肾炎、自身免疫糖尿病类风湿性关节炎等；所述癌症为淋巴瘤、髓母细胞瘤、母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、神经内分泌肿瘤、滑膜细胞肉瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、间皮瘤、胰岛细胞癌、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、听神经瘤、腺癌、白血病或淋巴样恶性肿瘤、上皮鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌肺癌、腹膜癌、肺鳞癌、肝细胞癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、唾液腺癌、肾癌、外阴癌、肛门癌、阴茎癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌等。
[0011]本专利技术具有以下优点：1、本专利技术提供了一种与市场及科研领域常用的CRBN的配体沙利度胺(thalidomide)、来那度胺（lenalidomide）、泊马度胺（pomalidomide）等化学结构不同的E3连接酶新型配体达沙布韦（Dasabuvir）。
[0012]2、基于达沙布韦（Dasabuvir）或其衍生物/结构类似物构建一个双功能小分子（如蛋白降解靶向嵌合体PROTAC），分子一端结合靶蛋白，另一端通过达沙布韦（Dasabuvir）或其衍生物/结构类似物结合 E3连接酶，将靶蛋白和E3连接酶拉近使靶蛋白泛素化，通过泛素
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蛋白酶体途径降解靶蛋白，可避免由于靶点突变产生的耐药性。
[0013]3、本专利技术提供了一种达沙布韦（Dasabuvir）（包含其可能的衍生物/结构类似物）作为E3连接酶新型配体为构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）提供了新选择。
[0014]4、本专利技术提供了一种含达沙布韦（Dasabuvir）或其可能的衍生物/结构类似物作为E3连接酶新型配体构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的药物组合物。
附图说明
[0015]图1为实施例1采用均相时间分辨荧光法(HTRF)方法筛选化合物药库，经过多轮筛本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.达沙布韦作为E3连接酶新型配体构建PROTAC的应用，其特征在于，所述应用包括预防、治疗免疫疾病和/或制备癌症药物，所述达沙布韦分子如式I：。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述构建PROTAC，可降解蛋白包括癌症相关突变癌蛋白BCR
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ABL或FLT3
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ITD或RAS。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述构建PROTAC，靶向细胞蛋白免疫检查点包括PD
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L1或PD
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1或CD47。4.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述构建PROTAC和药学上可接受的辅料。5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈大华，张贝贝，徐鹏飞，赵东波，章文信，高亚杰，朱元祥，程郢，张国强，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：