基于双亲性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种基于双亲性聚碳酸酯膨胀型纳米药物载体及制备方法，以mPEG

【技术实现步骤摘要】
基于双亲性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体及其制备方法


[0001]本专利技术属于纳米药物载体
,尤其涉及一种基于双亲性聚碳酸酯 膨胀型快速释药纳米药物载体及其制备方法。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的重大疾病，在临床上，化疗作为一 种不可缺少的癌症治疗的方法一直受到广泛的关注，其中联合化疗是恶性 肿瘤治疗的新趋势。化疗是现阶段临床上用于恶性肿瘤治疗的主要手段之 一，传统的化疗药物的应用通常因水溶性差、生物利用度低和毒副作用大 而受到限制。
[0003]近年来，根据肿瘤微环境的特异性，越来越多的具有靶向性、缓释性 特点的纳米载药系统被开发，这些纳米载药系统可以提高药物溶解度、调 控化疗药物的体内过程、促进药物在肿瘤组织的分布与蓄积、改善药物的 细胞摄取与释放行为、实现减毒增效，具有良好的临床开发价值。纳米载 体的使用可以改善水溶性较差药物的递送效果，在保护药物活性的同时， 延长药物的血液循环时间、控制药物的释放速度、降低药物的毒副作用， 实现靶向药物递送、两种或两种以上药物的联合治疗协同递送等功能。尽 管目前对纳米药物载体的研究较为广泛，但纳米载体触发药物释放的方式 往往较为单一，且药物释放速度相对较慢，导致药物浓度低于治疗浓度， 肿瘤细胞在低水平药物环境中依然存活，且容易产生耐药性。因此，迫切 需要开发一种更灵敏的智能给药系统，使载药纳米粒子进入肿瘤细胞后能 够迅速释放药物至治疗浓度，从而杀死肿瘤细胞，防止其产生耐药性。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种基于双亲性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体 及其制备方法，脂肪族聚碳酸酯具有良好的生物相容性，其本身及降解产 物均无毒，可通过侧链功能基团的引入调控其物理化学和生物学性质，以 更好地适应细胞或组织器官的粘附、生长等需求，拓宽其在医学领域的应 用范围。可以有效解决上述问题。
[0005]本专利技术是这样实现的：
[0006]针对纳米载体触发药物释放速度相对较慢，而导致药物浓度低于治疗 浓度，达不到治疗效果，且容易产生耐药性，本专利技术提供了一类基于双亲 性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体及其制备方法。
[0007]基于双亲性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体的制备方法，首先 以聚乙二醇单甲醚(mPEG
113
)为引发剂，1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU) 为催化剂，在一定条件下与环状单体5
‑
甲基
‑5‑
苄氧羰基三亚甲基碳酸酯 (MBC)通过溶液聚合，制备出嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
，然后以Pd 类催化剂为还原剂，通过加氢还原获得了含羧基嵌段共聚物 mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
；其次在二环己基碳二亚胺(DCC)与4
‑
二甲氨基吡啶 (DMAP)作用下将mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
与4
‑
羟基苯甲醛和2
‑
(二异丙氨基) 乙醇反应制备出共聚物P1，再将P1与
阿霉素(DOX)在DMSO(二甲基 亚砜)中反应合成出膨胀型纳米药物载体；最后采用溶剂交换法制备纳米 药物载体粒子。
[0008]基于双亲性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体，其分子设计： [0009]其中n＝53,x+y+z＝53。
[0010]基于双亲性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体的制备方法，按以 下步骤进行：
[0011]1.嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
的合成
[0012]1.1将mPEG
113
与BMC按照摩尔比为1:50～60的配比放入茄形瓶中；
[0013]1.2向茄形瓶中添加30～60mL二氯甲烷，待药品完全溶解后加入DBU， 添加量按DBU的摩尔量与mPEG
113
等量；
[0014]1.3对体系抽真空充氩气，确保在氩气氛围保护下，将反应装置转移至 25
±
5℃油浴锅中磁力搅拌，20～24h后加入苯甲酸淬灭反应，添加量按苯 甲酸的摩尔量为mPEG
113
的1.2～1.5％。
[0015]1.4反应结束后将体系旋蒸浓缩，在甲醇中沉降析出聚合物，过滤出沉 淀后，在20
±
5℃真空干燥20～24h后，得嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
。
[0016]2.含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
的合成
[0017]2.1采用步骤1制备的mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
，在茄形瓶中用混合溶剂将 mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
溶解，制成共聚物溶液；所述的混合溶剂由甲醇和四氢 呋喃按体积比1:1混合制成；
[0018]2.2向共聚物溶液中加入Pd系催化剂，加入量按Pd催化剂占 mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
总重量的5～8％，Pd催化剂由Pd/C和Pd(OH)2/C按质量 比1:1混合制成。体系抽真空通氢气，确保体系中空气全部被氢气取代，在 氢气氛围下，25
±
5℃磁力搅拌反应30～48h。
[0019]2.3减压抽滤除去Pd系催化剂，滤液进一步旋转蒸发至干，然后25
±ꢀ
5℃真空干燥20～24h，得含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
。
[0020]3.嵌段共聚物P1的合成
[0021]3.1将DCC和DMAP溶于二氯甲烷中制成催化剂有机溶液，DMAP为 DCC总重量的10％；
[0022]3.2采用步骤2制备的含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
，将其溶于 四氢呋喃中制成共聚物有机溶液；
[0023]3.3将步骤3.1制备的催化剂有机溶液滴加到步骤3.2制备的共聚物有 机溶液中，滴加量按mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
与DCC的摩尔比为1:1.0～1.2，在 25
±
5℃条件下搅拌20～30min，此时溶液变为乳白色；
[0024]3.4将PHB(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.基于双亲性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：以聚乙二醇单甲醚(mPEG
113
)为引发剂，1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(DBU)为催化剂，在一定条件下与环状单体5
‑
甲基
‑5‑
苄氧羰基三亚甲基碳酸酯(MBC)通过溶液聚合，制备出嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
；S2：以Pd类催化剂为还原剂，通过加氢还原获得了含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
；S3：在二环己基碳二亚胺(DCC)与4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)作用下将mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
与4
‑
羟基苯甲醛和2
‑
(二异丙氨基)乙醇反应制备出共聚物P1；S4：将P1与阿霉素(DOX)在DMSO中反应合成出膨胀型纳米药物载体；S5：采用溶剂交换法制备纳米药物载体粒子。2.根据权利要求1所述的基于双亲性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体的制备方法，其特征在于：步骤S1嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
的合成：1)将mPEG
113
与BMC按照摩尔比为1:50～60的配比放入茄形瓶中；2)向茄形瓶中添加30～60mL二氯甲烷，待药品完全溶解后加入与mPEG
113
等摩尔量的DBU；3)对体系抽真空充氩气，将反应装置转移至25
±
5℃油浴锅中磁力搅拌，20～24h后加入mPEG
113
摩尔量1.2～1.5％的苯甲酸淬灭反应；4)反应结束后将体系旋蒸浓缩，浓缩至大部分溶剂被蒸馏，在此温度继续操作基本没有溶剂蒸馏出为止，在甲醇中沉降析出聚合物，过滤出沉淀后，在20
±
5oC真空干燥，得嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMBC
n
。3.根据权利要求1所述的基于双亲性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体的制备方法，其特征在于：步骤S2含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
的合成：1)采用步骤S1制备的mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
，在茄形瓶中用甲醇和四氢呋喃按体积比1:1的混合溶剂将mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
溶解，制成共聚物溶液；2)向共聚物溶液中加入mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
总重量5～8％的Pd系催化剂，Pd催化剂由Pd/C和Pd(OH)2/C按质量比1:1混合制成；体系抽真空通氢气，在氢气氛围下，25
±
5℃磁力搅拌反应30～48h；3)减压抽滤除去Pd系催化剂，滤液进一步旋转蒸发至干，然后25
±
5℃真空干燥，得含羧基嵌段共聚物mPEG
113
‑
b
‑
PMCC
n
。4.根据权利要求1所述的基于双亲性聚碳酸酯膨胀型快速释药纳米药物载体的制备方法，其特征在于：步骤S3嵌段共聚物P1的合成：1)将DCC：DMAP质量比8：1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾克拜尔，
申请(专利权)人：宁德师范学院，
类型：发明
国别省市：