【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防克罗恩病的组合物和方法
[0001]本公开涉及通过调节基因表达的方式来治疗克罗恩病(Crohn
’
s disease)的方法，以及可用于这种方法中的组合物。
[0002]序列表
[0003]本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且据此通过引用整体并入的序列表。创建于2020年11月12日的所述ASCII副本被命名为51139
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021WO2_Sequence_Listing_11.12.20_ST25，并且大小为15,172字节。
技术介绍
[0004]克罗恩病是一种炎性肠病，其引起消化道炎症，导致腹痛、严重腹泻、疲劳、体重减轻和营养不良。目前克罗恩病无法治愈，并且长期有效的治疗方案有限。对于患有克罗恩病的患者，所述疾病会对其生活方式具有毁灭性的影响，因为克罗恩病的常见症状包括腹泻、抽筋、腹痛、发烧和甚至直肠出血。克罗恩病及其相关并发症经常导致患者需要手术，通常不止一次。仍然需要针对克罗恩病潜在原因的治疗方式，以实现症状的有效改善和疾病缓解。
技术实现思路
[0005]本公开涉及用于治疗克罗恩病的组合物和方法。在第一方面，本公开提供了一种通过向有需要的患者(例如，哺乳动物患者，诸如人类患者(例如，成年人类患者))提供一种或多种共同增加含功能性核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白2(NOD2)的表达和/或活性的剂来治疗患者的克罗恩病的方法。
[0006]在另一方面，本公开提供了诱导有需要的患者(例如，哺乳动物患者，诸如人类患者(例如，成...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的患者中的克罗恩病的方法，所述方法包括向所述患者提供增加含核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白2(NOD2)的表达和/或活性的一种或多种剂。2.一种诱导有需要的患者中的克罗恩病的持续疾病缓解的方法，所述方法包括向所述患者提供增加NOD2的表达和/或活性的一种或多种剂。3.一种增加患有克罗恩病的患者中的胞壁酰二肽(MDP)感知的方法，所述方法包括向所述患者提供增加NOD2的表达和/或活性的一种或多种剂。4.一种增加患有克罗恩病的患者中的NFκB信号转导检测的方法，所述方法包括向所述患者提供增加NOD2的表达和/或活性的一种或多种剂。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述一种或多种剂包含编码NOD2的核酸分子。6.如权利要求5所述的方法，其中通过向所述患者施用包含表达NOD2的细胞群的组合物来向所述患者提供所述核酸分子。7.如权利要求6所述的方法，其中所述细胞是多能细胞。8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述细胞是人细胞。9.如权利要求6
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8中任一项所述的方法，其中所述细胞是造血干细胞(HSC)或造血祖细胞(HPC)。10.如权利要求6
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8中任一项所述的方法，其中所述细胞是胚胎干细胞。11.如权利要求6
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8中任一项所述的方法，其中所述细胞是诱导性多能干细胞。12.如权利要求6
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8中任一项所述的方法，其中所述细胞是CD34+细胞。13.如权利要求12所述的方法，其中所述CD34+细胞是骨髓祖细胞。14.如权利要求6
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13中任一项所述的方法，其中将所述组合物全身性施用给所述患者。15.如权利要求14所述的方法，其中所述组合物通过静脉内注射的方式施用给所述患者。16.如权利要求6
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15中任一项所述的方法，其中所述细胞对于所述患者是自体的。17.如权利要求6
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15中任一项所述的方法，其中所述细胞对于所述患者是同种异体的。18.如权利要求17所述的方法，其中所述细胞与所述患者HLA匹配。19.如权利要求6
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18中任一项所述的方法，其中所述细胞被离体转导以表达NOD2。20.如权利要求19所述的方法，其中所述细胞用选自由以下组成的组的病毒载体转导：逆转录病毒科家族病毒、腺病毒、细小病毒、冠状病毒、弹状病毒、副粘病毒、细小核糖核酸病毒、甲病毒、疱疹病毒和痘病毒。21.如权利要求20所述的方法，其中所述病毒载体是逆转录病毒科家族病毒载体。22.如权利要求21所述的方法，其中所述逆转录病毒科家族病毒载体是慢病毒载体。23.如权利要求21所述的方法，其中所述逆转录病毒科家族病毒载体是α逆转录病毒载体或γ逆转录病毒载体。24.如权利要求20
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23中任一项所述的方法，其中所述逆转录病毒科家族病毒载体包含中央多嘌呤区、土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件、5'
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LTR、HIV信号序列、HIV Psi信号5'
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剪接位点、δ
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GAG元件、3'
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剪接位点和3'
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自失活LTR。25.如权利要求20
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24中任一项所述的方法，其中所述病毒载体是假型病毒载体。26.如权利要求25所述的方法，其中所述假型病毒载体选自由以下组成的组：假型腺病
毒、假型细小病毒、假型冠状病毒、假型弹状病毒、假型副粘病毒、假型细小核糖核酸病毒、假型甲病毒、假型疱疹病毒、假型痘病毒和假型逆转录病毒科家族病毒。27.如权利要求25或26所述的方法，其中所述假型病毒载体包含一种或多种来自病毒的包膜蛋白，所述病毒选自：水疱性口炎病毒(VSV)、RD114病毒、鼠白血病病毒(MLV)、猫白血病病毒(FeLV)、委内瑞拉马脑炎病毒(VEE)、人泡沫病毒(HFV)、大眼梭鲈皮肤肉瘤病毒(WDSV)、塞姆利基森林病毒(SFV)、狂犬病病毒、禽造白细胞组织增生病毒(ALV)、牛免疫缺陷病毒(BIV)、牛白血病病毒(BLV)、爱泼斯坦
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巴尔病毒(EBV)、山羊关节炎脑炎病毒(CAEV)、辛诺柏病毒(SNV)、樱桃扭叶病毒(ChTLV)、猿猴T细胞白血病病毒(STLV)、梅森
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辉瑞猴病毒(MPMV)、松鼠猴逆转录病毒(SMRV)、劳斯相关病毒(RAV)、藤浪肉瘤病毒(FuSV)、禽癌病毒(MH2)、禽脑脊髓炎病毒(AEV)、苜蓿花叶病病毒(AMV)、禽肉瘤病毒CT10和马传染性贫血病病毒(EIAV)。28.如权利要求27所述的方法，其中所述假型病毒载体包含VSV
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G包膜蛋白。29.如权利要求6
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18中任一项所述的方法，其中所述细胞被离体转染以表达NOD2。30.如权利要求29所述的方法，其中使用阳离子聚合物、二乙氨基乙基葡聚糖、聚乙烯亚胺、阳离子脂质、脂质体、磷酸钙、活化的树枝状聚合物和/或磁珠来转染所述细胞。31.如权利要求29或30所述的方法，其中所述细胞通过电穿孔、核转染、挤压穿孔、声致穿孔、光学转染、磁转染和/或穿刺转染的方式来转染。32.如权利要求6
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18中任一项所述的方法，其中所述细胞通过向所述细胞递送核酸酶来获得，所述核酸酶催化所述细胞的基因组内的靶位置处的单链断裂或双链断裂，任选地，其中所述靶位置靠近编码内源NOD2蛋白的基因或在编码内源NOD2蛋白的基因内。33.如权利要求32所述的方法，其中将所述核酸酶与向导RNA(gRNA)组合递送至所述细胞，所述向导RNA与所述细胞的基因组内的所述靶位置杂交。34.如权利要求32或33所述的方法，其中所述核酸酶是成簇的规则间隔的短回文重复序列(CRISPR)相关蛋白。35.如权利要求34所述的方法，其中所述CRISPR相关蛋白是CRISPR相关蛋白9(Cas9)或CRISPR相关蛋白12a(Cas12a)。36.如权利要求32所述的方法，其中所述核酸酶是转录活化因子样效应物核酸酶、大范围核酸酶或锌指核酸酶。37.如权利要求32
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36中任一项所述的方法，其中所述细胞还与编码NOD2的模板核酸接触，同时所述细胞与所述核酸酶接触。38.如权利要求37所述的方法，其中编码NOD2的所述模板核酸分子包含具有分别与位于所述靶位置的5
’
和所述靶位置的3
’
的核酸序列足够相似的核酸序列的5
’
同源臂和3
’
同源臂，以促进同源重组。39.如权利要求37或38所述的方法，其中通过使所述细胞与编码所述核酸酶、gRNA和模板核酸的病毒载体接触，将所述核酸酶、gRNA和模板核酸递送至所述细胞。40.如权利要求39所述的方法，其中编码所述核酸酶、gRNA和模板核酸的所述病毒载体是腺相关病毒(AAV)、腺病毒、细小病毒、冠状病毒、弹状病毒、副粘病毒、细小核糖核酸病毒、甲病毒、疱疹病毒、痘病毒或逆转录病毒科家族病毒。41.如权利要求40所述的方法，其中编码所述核酸酶、gRNA和模板核酸的所述病毒载体
是逆转录病毒科家族病毒。42.如权利要求41所述的方法，其中所述逆转录病毒科家族病毒是慢病毒载体、α逆转录病毒载体或γ逆转录病毒载体。43.如权利要求41或42所述的方法，其中编码所述核酸酶、gRNA和模板核酸的所述逆转录病毒科家族病毒包含中央多嘌呤区、土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件、5
’‑
LTR、HIV信号序列、HIV Psi信号5
’‑
剪接位点、δ
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GAG元件、3
’‑
剪接位点和3
’‑
自失活LTR。44.如权利要求43所述的方法，其中编码所述核酸酶、gRNA和模板核酸的所述病毒载体是整合缺陷型慢病毒载体(IDLV)。45.如权利要求44所述的方法，其中编码所述核酸酶、gRNA和模板核酸的所述病毒载体是选自由以下组成的组的AAV：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10和AAVrh74，任选地其中所述AAV是AAV6。46.如权利要求6
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45中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述组合物之前，前体细胞群从所述患者或供体分离，并且其中所述前体细胞离体扩增，以产生将施用给所述患者的细胞群。47.如权利要求46所述的方法，其中所述前体细胞是CD34+HSC，并且其中所述前体细胞在不大量丧失HSC功能潜力的情况下扩增。48.如权利要求46或47所述的方法，其中在所述前体细胞从所述患者或供体分离之前，给所述患者或供体施用一种或多种多能细胞动员剂。49.如权利要求6
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48中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述组合物之前，通过向所述患者施用一种或多种调理剂来消融所述患者中的内源性多能细胞群。50.如权利要求6
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48中任一项所述的方法，所述方法包括在向所述患者施用所述组合物之前，通过向所述患者施用一种或多种调理剂来消融所述患者中的内源性多能细胞群。51.如权利要求49或50所述的方法，其中所述一种或多种调理剂是非清髓性调理剂。52.如权利要求6
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51中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述组合物后，所述施用的细胞或其子代分化为一种或多种选自以下的细胞类型：巨核细胞、血小板细胞、血小板、红细胞、肥大细胞、成肌细胞...
【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：奥查德疗法欧洲有限公司，
类型：发明
国别省市：
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